主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会

中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组

总编辑：段钟平

本期责任主编：王建设

执行编辑：郑素军，汤珊，侯维

本期目录

一、主编致辞

二、学术进展

三、临床资讯

四、联系方式

月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。

“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！

“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！

一、 主编致辞

随着对遗传性肝病的重视，新的致病基因不断被发现，我们课题组在国际上也鉴定多个新的胆汁淤积症致病基因。然而同一遗传性疾病的临床严重程度和预后也有很大差异，基因型是否和表型相关以及其具体关系是首先需要阐明的问题。今天介绍我们和重庆医科大学附属儿童医院、湖南省儿童医院、南京市第二医院等合作最近发表在Liver International上的MYO5B缺陷病基因型和表型关系的研究，希望能起到抛砖引玉作用。

MYO5B基因编码的蛋白隶属于Ⅴ型肌球蛋白家族，主要由Motor、IQ、Coiled Coil及Globular tail四个功能结构域组成，参与细胞内囊泡运输。2008年国际上首次发现其是一种严重致死性的先天性腹泻（微绒毛包涵体病）的致病基因。2017年我们鉴定了MYO5B缺陷引起新的表型-单纯低γ谷氨酰胺(GGT)胆汁淤积症，表现为从进行性家族性胆汁淤积症(PFIC)到良性复发性肝内胆汁淤积症(BRIC)和暂时性新生儿肝内胆汁淤积症(TNC)的连续的疾病谱，类似于家族性肝内胆汁淤积症(FIC)1型和2型。同时我们基于有限的患者进行基因型-表型关系研究发现双等位严重变异（包括无义、框移及经典剪切突变）仅见于微绒毛包涵体病，而单纯低GGT胆汁淤积患者则至少携带一个非严重变异(Hepatology 2017，PMID: 28027573)。

随后我们课题组与荷兰Sven教授研究团队合作基于细胞实验结果提出MYO5B完全缺失不会导致低GGT胆汁淤积，保留Rab11a结合位点的突变蛋白通过毒性获得(gain-of-toxic)导致胆汁淤积 (Hepatology 2020，PMID: 31750554)。这一理论主要基于体外实验提出，迫切需要临床数据的支持。

新的研究中，国内多家肝病医疗中心回顾性收集2017年1月至2021年3月临床及基因新确诊且尚未报道的来自11个家系的12例新MYO5B缺陷患者，其中10例表现为单纯低GGT胆汁淤积，1例表现为持续性低GGT胆汁淤积伴TPN非依赖的长期慢性腹泻，1例为微绒毛包涵体病伴高GGT胆汁淤积。12例新患者携带的突变中，14个为新突变，其中6个为null variants（无功能变异：包括无义突变、移码突变、经典剪切突变、起始密码子变异、单个或多个外显子缺失），8个为non-null variants。

我们同时文献收集2021年3月以前报道的MYO5B缺陷患者，其临床符合低GGT胆汁淤积或微绒毛包涵体病诊断，MYO5B双突变经ACMG分级评定为致病、可能致病或临床意义未明则纳入本次研究。共收集到118例MYO5B双等位基因变异患者，加上本研究的12例新患者，共130例患者纳入基因型-表型关系研究。作者将所有患者按照携带无功能变异的个数分为双等位无功能变异(Biallelic null)、单个无功能变异(Single null)及零个无功能变异(Biallelic non-null)三种基因型组；根据腹泻和胆汁淤积症状的表现情况分为三种临床表型组：一种是单纯MVID患者(MVID)，患者以顽固性水泻为主要表现，无胆汁淤积相关记录；一种是单纯低GGT胆汁淤积患者(FIC)，患者以持续性/复发性/暂时性低GGT胆汁淤积为主要表现，无明显胃肠道症状；一种是MVID患者伴胆汁淤积或FIC患者伴需短时静脉营养治疗的慢性/间断性腹泻的双表型(Combined)；FIC患者内部进一步根据胆汁淤积特征分为持续性(Persistent)、良性复发性(Recurrent)以及暂时性胆汁淤积(Transient)三种临床表型亚组。研究结果进一步支持双等位无功能变异仅见于MVID，FIC患者至少携带一个预测保留Rab11a结合能力的突变。斯皮尔曼等级相关性分析发现MYO5B缺陷患者肠道症状严重程度与其携带的无功能变异个数呈正相关(ρ = 0.299, P = .001)；FIC患者胆汁淤积严重程度同样与其是否携带无功能变异具有相关性，患者携带无功能变异倾向于表现为持续性胆汁淤积(ρ = 0.420, P = .029)。

我们进一步将至少携带一个错义/非框移突变的患者纳入疾病表型与突变所在MYO5B蛋白结构域的关系研究。结果显示MVID组(25/25, 100%) 和Combined组(30/31, 97%) 患者携带定位于MYO5B蛋白Motor区的错义/非框移突变的比例明显高于FIC组(19/29, 66%, P = .001和 P = .002)；相反，FIC组(16/29, 55%)患者携带定位于MYO5B蛋白非Motor区的错义/非框移突变的比例明显高于MVID组(3/25, 12%, P = .001)和Combined组(3/31, 10%, P = .000)。另外，携带错义/非框移变异位于MYO5B蛋白IQ区的患者仅表现为FIC (P = .000)，其中错义变异c.2470C>T/p.Arg824Cys（预测影响IQ区功能）在8例患者中检测到，是FIC患者中最常见的突变位点。作者因此最终提出携带错义/非框移变异定位于MYO5B蛋白非Motor区，尤其是IQ区的患者更可能表现为单纯低GGT胆汁淤积，这对于预测患者临床表现以及指导MYO5B蛋白各结构域的功能研究有重要意义。

王建设

医学博士，主任医师，教授

复旦大学附属儿科医院感染传染科主任

中华医学会儿科学分会感染学组副组长

中华医学会肝病学分会遗传性肝病协作组副组长

中华医学会感染病分会第八至十届委员会委员兼全国小儿肝病和感染学组组长

二、学术进展

Pubmed最新重要文献速览（长按文末二维码或“阅读原文”可下载）

■综述：Alagille综合征的神经系统表现（Br J Radiol，2021, IF=3.039; Q3区）

■综述：Alagille综合征的治疗进展（Front Pharmacol，2021, IF=4.225; Q1区）

■单基因疾病的非侵入性产前检测（Ultrasound Obstet Gynecol，2021, IF=5.571; Q1区）

■综述：庞贝病的治疗进展（Molecules ，2021, IF=3.267; Q2区）

■饮食治疗可以改善Ia型糖原贮积病的预后（Nutrients，2021, IF=4.546; Q1区）

■Fanconi-Bickel 综合征个案报道（Genes (Basel) ，2021, IF=3.759; Q2区）

■I型糖原贮积病的代谢缺陷影响多种代谢途径（J Inherit Metab Dis  ，2021, IF=4.036; Q1区）

■肝糖原贮积病患者的骨矿物质密度较低（Nutrients，2021, IF=4.546; Q1区）

■成人I型糖原贮积病对患者日常生活的影响：一项调查（Orphanet J Rare Dis，2021, IF=3.523; Q2区）

■胆红素缺乏使小鼠在没有胰岛素抵抗的情况下易患肝脂肪变性（Redox Biol ，2021, IF=9.986; Q2区）

三、临床资讯

1 幻灯分享

1.1标题及链接：溶血性贫血致严重婴儿胆汁淤积症1例

1.2供稿专家简介

方薇园

复旦大学附属儿科医院感染传染科主治医师

库尔班江.阿布都希库尔

复旦大学附属儿科医院感染传染科副主任医师

四、联系方式

■投稿邮箱：yichuandaixie2020@163.com（用于征集典型病例、PPT或委员会动态信息）

■联系电话：010-63291007

■联系地址：北京市丰台区右安门外西头条8号佑安医院D楼（南入口）405房间