主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会；中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组

总编辑：段钟平

本期责任主编：朱世殊

执行编辑：郑素军，汤珊，侯维

本期目录

一、主编致辞

二、学术进展

三、临床资讯

四、联系方式

月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。

“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！

“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！

一、 主编致辞

线粒体耗竭综合征（mitochondrial DNA depletion syndromes，MDS)是由于复制或维护线粒体基因组缺陷所致线粒体拷贝数减少相关联的一组异质性疾病，为常染色体隐性遗传病。MDS临床表型与基因型有一定相关性，目前报道的基因突变可导致肌病型MDS，脑肌病型MDS，肝脑型MDS，神经胃肠型MDS四种临床表型。

DGUOK、POLG、C10orf2和MPV17基因突变多表现为肝脑型MDS，有2种表现形式：严重的新生儿或婴儿期起病的肝性脑病和婴儿期发病的脊髓小脑性共济失调。MPV17基因突变相关的线粒体DNA耗竭综合征主要表现：幼儿期(6个月前)或儿童期(5岁前)以低血糖发病、进行性肝衰竭、肝功能异常和进行性感觉运动神经轴索性病变(经典型)。头颅MRI表现为脑白质病变，脑干下部网状结构及脊髓区域的异常。肝脏组织学主要表现为肝细胞肿胀、脂肪微泡变性、肝周及肝门细胞纤维化。

MDS诊断需结合临床表现、生化代谢、组织病理学分析、影像学检查及呼吸链复合物检测（肌肉、肝脏呼吸链复合物的测定很难开展）；肌肉及肝脏的线粒体DNA 拷贝数降低是MDS的重要诊断依据（血的线粒体DNA定量波动较大，很难确定其正常值）；线粒体全基因组序列分析最后确诊。值得注意的是MDS临床表现差异大，需仔细询问病史并体检。肝脏病理学检查并非诊断本病所必需。

MDS预后很差，常在婴儿期或儿童早期死亡。MDS尚无有效的治疗方法，主要以对症治疗为主，包括营养支持、物理疗法等。辅酶Q10、左旋肉碱、B族维生素、硫辛酸和维生素C、E常作为辅助治疗。近年来对于DGUOK、MPV17及POLG基因突变所致肝衰竭可进行肝脏移植以改善患者生存质量及延长寿命，但若患者有明显的肌张力障碍、运动发育迟缓及眼球震颤等症状，则不能进行肝脏移植。2例MPV17基因突变相关的MDS报道主要在于提醒临床医生在婴幼儿以肝病发病，如同时合并肌肉、神经系统损害时，需考虑线粒体疾病的可能，进一步检查以明确诊断。

朱世殊

解放军总医院第五医学中心 肝病医学部 主任医师

中华医学会感染病学分会儿童感染和肝病专业学组 副组长

中华医学会儿科学分会儿童感染专业学组 委员

中国医师协会新生儿科医师分会遗传性肝病专业委员会 副主任委员

二、学术进展

Pubmed最新重要文献速览（长按文末二维码或“阅读原文”可下载）

UGT1A1基因型指导伊立替康给药（Eur J Cancer，2022, IF=9.162; Q2区）

在临床实践中实施伊立替康治疗前进行UGT1A1 基因分型：一项真实世界的研究（J Pers Med，2022, IF=4.945; Q2区）

综述：威尔逊病病理生理学和治疗更新（Front Cell Dev Biol，2022, IF=6.684; Q2区）

Alagille 综合征斑马鱼模型中的肝内胆管细胞再生（Hepatology，2022, IF=17.425; Q1区）

miR-34a调节线粒体内膜蛋白MPV17L2表达以控制细胞线粒体功能（Bioengineered，2022, IF=3.629; Q3区）

综述：儿童囊性纤维化（Front Pediatr，2022, IF=3.418; Q3区）

非肝硬化门静脉高压症的诊断挑战（World J Gastroenterol，2022, IF=5.742; Q2区）

中国瓜氨酸血症婴儿基因突变的鉴定（Sci Adv，2022, IF=14.136; Q1区）

SLCO1B3 中的内含子插入是东亚人群rotor综合征的普遍原因（J Hum Genet，2022, IF=3.172; Q3区）

利用常用检验对华南地区儿童威尔逊病进行早期诊断（Front Genet，2022, IF=4.599; Q2区）

三、临床资讯

1 幻灯分享

1.1标题及链接：MPV17基因突变相关线粒体DNA耗竭综合征2例

1.2病例分享

病例1：患儿男（弟弟），内蒙籍，因“眼黄、尿黄3月”于2014-12-24第1次入院。

入院查体：身高1550px、体重6.5kg。面部肌肉松弛，皮肤、巩膜轻度黄染。肝脏肋下100px可触及，剑突下125px可触及，边锐、质中。双下肢肌肉松弛，四肢肌力减低（肌力4级）。

个人史：第二胎第二产。2014-09-10出生，出生时身长1300px，体重2.6kg。

辅助检查：总胆红素（TBil）40.2μmol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）38U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）73U/L，血糖2.9mmol/L，血乳酸5.65mmol/L，血氨31.7μmol/L。甲胎蛋白（AFP）20000μg/L。铜蓝蛋白正常。甲乙丙戊型肝炎病毒学检查阴性，巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EB）DNA均阴性。腹部超声：中-重度脂肪肝。心脏超声未见明显异常。血氨基酸、游离肉碱、酯酰肉碱谱质分析：十八碳烯酰肉碱增高。肝脏病理：肝细胞弥慢性肿胀，中度大小泡混合性脂肪变性，轻度肝细胞及毛细胆管淤胆、胆栓，部分肝细胞内色素颗粒沉着，散在点灶状坏死，肝细胞凋亡易见，肝窦内少量分叶核白细胞浸润，汇管区扩大，纤维组织增生，少量炎细胞浸润，轻度界面炎。

基因结果：MPV17基因3个杂合突变：C.152～148缺失GTCCG缺失移码、C.263T＞Ap.Lys88Met、C.265T＞Ap.Met89Leu。其母亲C.263T＞Ap.Lys88Met、C.265T＞Ap.Met89Leu杂合突变，其父亲C.152～148缺失GTCCG缺失移码。进一步查：外周血线粒体DNA结果236.248拷贝数（参考值＞400拷贝数）。

诊断：MPV17基因相关线粒体耗竭综合征。

治疗：予免乳糖饮食、加强营养：深度水解蛋白配方粉，并加强喂养避免低血糖。药物：口服左卡尼汀，补充B族维生素、维生素C和辅酶Q等。

随访：6月龄：身长1600px（P3）、体重6.8kg（＜P3）。9月龄：不能翻身和独坐，身长1700px（＜P3）、体重6.8kg（＜P3）。进一步查生长激素16.74μg/L（正常参考值0.094～6.29μg/L），胰岛素样生长因子-1＜25ng/mL（正常参考值49～327ng/mL）。随访至9月龄一直肝功异常(ALT波动在 42-117u/L，AST波动在 115-228u/L)，超声提示中重度脂肪肝。

病例2：患儿兄长，因“眼黄、尿黄2年余”2012-09-12首诊。

入院查体：身高2150px，体重11.5kg（均在标准曲线第3百分位以下）。面部肌肉松弛，皮肤、巩膜黄染，移动性浊音阳性，不能独立行走，需扶立。四肢肌力减低（肌力3级）。

个人史：2009-11-02出生。出生时身高1250px，体重2.4kg。

辅助检查：Alb 23g/L，TBil 112.7μmol/L，ALT 62U/L，AST 112U/L，Glu 2.7mmol/L，血乳酸5.16mmol/L，血氨61.7μmol/L。AFP 10307μg/L。凝血活动度27.4%。甲乙丙戊型肝炎病毒学检查阴性，CMV-IgM、EBV-IgM、CMVDNA、EBVDNA均阴性。B超提示肝硬化合并腹水。血氨基酸、游离肉碱、酯酰肉碱谱质谱分析：乙酰肉碱、丙二酰肉碱、丁酰肉碱、羟丁酰肉碱、十八碳烯酰肉碱等多种酯酰肉碱增高。予熊去氧胆酸退黄、双环醇降酶保肝、螺内酯利尿治疗。2013年5月死亡。

病例分析

上述2例患儿为兄弟，均在出生后即以黄疸发病，有肌力减低、生长迟滞、发育迟缓的表现，查肝功异常、低血糖、高乳酸和甲胎蛋白异常升高。弟弟肝脏病理表现为肝细胞大小泡混合性脂肪变性；基因检查发现MPV17基因3个位点的杂合突变以及外周血线粒体DNA数量减少而明确诊断。哥哥就诊时已进展为肝硬化、肝衰竭，于3.5岁死亡，哥哥虽未行基因及血线粒体DNA检查，但依据和弟弟相似的临床表现而诊断为MPV17基因相关线粒体DNA耗竭综合征。

线粒体DNA耗竭综合征为罕见病，涉及多个组织器官而临床表现多样。上述两例患者血氨基酸、肉碱串联质谱检查提示肉碱增加，但2例患者的肉碱成分不同，可能与两例患者检查当时病情差异有关。病例1还表现为胰岛素样生长因子-1明显低于正常，本病是否通过减低胰岛素样生长因子-1而表现生长落后尚不清楚。病例1经饮食及对症治疗，随访至9月龄时表现为发育迟滞，肝功持续异常，但尚无肝硬化及肝衰竭的表现。病例2当时病因不明，仅予对症治疗，出院后6个月死亡。

1.3供稿专家简介

朱世殊

解放军总医院第五医学中心 肝病医学部 主任医师

中华医学会感染病学分会儿童感染和肝病专业学组 副组长

中华医学会儿科学分会儿童感染专业学组 委员

中国医师协会新生儿科医师分会遗传性肝病专业委员会  副主任委员

四、联系方式

●投稿邮箱：yichuandaixie2020@163.com（用于征集典型病例、PPT或委员会动态信息）

●联系电话：010-63291007

●联系地址：北京市丰台区右安门外西头条8号佑安医院D楼（南入口）405房间