主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组

总编辑：段钟平

本期责任主编：张岭漪

执行编辑：郑素军，张思琪，侯维

本期目录

一、主编致辞

二、学术进展

三、临床资讯

四、联系方式

月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。

“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！

“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！

一、主编致辞

戈谢病是最常见的溶酶体贮积病之一，为常染色体隐性遗传性疾病，主要由GBA1基因致病性变异所致。GBA1基因变异可致葡萄糖脑苷脂酶活性降低或缺陷，造成其底物葡萄糖神经酰胺及相关代谢产物在巨噬细胞溶酶体内蓄积，从而引起脾脏、肝脏、骨髓及骨骼等多系统受累，部分患者还可出现神经系统受累^[1-3]。按照传统临床分型，可分为无原发性神经系统受累的Ⅰ型、急性神经型Ⅱ型和慢性神经型Ⅲ型。Ⅰ型患者可在儿童期至成年期的任何阶段起病，表现差异很大，部分患者仅有脾大、血小板减少或贫血，也可能以骨痛、病理性骨折、肝功能异常或门静脉高压为主要表现。

本期刊载的这例戈谢病病例，是一段历时十余年的诊断历程，也是一堂颇具启示意义的临床思维课。患者为43岁女性，10余年前即在体检中发现脾脏增大，随后逐渐出现血小板减少和牙龈出血。近一年又表现为碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶持续升高及轻度胆红素波动，常规利胆、保肝治疗效果欠佳。影像学显示肝脾肿大、脾静脉增宽和门静脉高压，但患者肝脏合成功能相对保存，转氨酶升高并不突出。这种“明显肝脾病变与相对轻微肝细胞损伤不相匹配”的现象，提示临床医师不能简单以慢性肝病、脂肪肝或脾功能亢进解释全部表现。进一步检查中，骨髓可见较多组织细胞，肝组织活检发现具有特征性形态的戈谢细胞，GBA1基因检测发现c.1504C＞T（p.Arg502Cys）纯合致病变异，同时伴葡萄糖脑苷脂酶活性降低和血浆葡萄糖鞘氨醇显著升高，最终确诊为Ⅰ型戈谢病。接受伊米苷酶替代治疗后，患者肝功能逐渐改善，白细胞和血小板有所回升。这个病例再次说明：对于可治疗的罕见病，能否及时识别，往往直接影响患者的远期结局。

本例最重要的启示，是应当重视不同系统异常之间的内在联系。当患者同时存在不明原因脾大、两系或三系血细胞减少、肝功能异常、铁蛋白升高、骨髓组织细胞增多或难以解释的骨骼表现时，应主动考虑溶酶体贮积病，而不应将各项异常割裂为彼此无关的疾病。特别是在肝脏合成功能尚好、转氨酶升高不明显，却已出现明显肝脾肿大或门静脉高压时，更需要跳出单一器官诊疗模式，从遗传代谢性和系统性疾病的角度重新审视患者。

病理检查在本例中成为打开诊断之门的关键，但戈谢细胞并非绝对特异，某些血液系统疾病中也可能出现“假性戈谢细胞”。因此，组织学发现应当与酶学、特异性生物标志物和遗传学结果相互印证。对于临床高度疑似者，目前更提倡尽早检测外周血白细胞或其他有核细胞中的葡萄糖脑苷脂酶活性，并联合GBA1基因检测^[1,2,4]。血浆Lyso-Gb1具有较高的疾病特异性，不仅可用于辅助诊断，也越来越多地用于评估疾病负荷和监测治疗反应^[5,6]。未来随着干血斑检测和分层筛查策略进一步普及，更多患者有望在出现不可逆性脏器损害之前得到诊断。

治疗方面，酶替代治疗仍是具有明显血液学、肝脾或骨骼受累患者的核心治疗，可有效缩小肝脾体积、改善贫血及血小板减少，并降低骨骼并发症风险^[1,3,7]。底物减少治疗为部分Ⅰ型患者提供了口服治疗选择。需要强调的是，血细胞恢复并不代表疾病已经得到全面控制，患者还应接受长期、规范的多学科随访，包括肝脾体积、血液学指标、Lyso-Gb1、骨密度和骨髓受累、胆石症、肺部并发症以及神经系统表现等^[1,4]。即使患者没有骨痛，也不能据此排除骨骼受累。

近年来，戈谢病诊疗正从“症状改善”走向“精准监测和疾病修饰”。Lyso-Gb1推动了诊断和疗效评估的量化；基因型、临床表型和生物标志物相结合，为个体化治疗提供了基础；能够进入中枢神经系统的小分子药物、药理伴侣和新型载体也在持续探索。尤其值得关注的是，以AAV载体递送功能性GBA1基因为代表的基因治疗已进入临床研究阶段^[3,8]，针对Ⅰ型戈谢病的FLT201已推进至Ⅲ期研究^[9]，其目标是通过一次性给药获得持续的葡萄糖脑苷脂酶表达，减少患者对终身静脉输注或长期口服治疗的依赖。但基因治疗目前仍属于研究性治疗，其长期安全性、疗效持久性及适用人群仍需进一步验证，特别是神经型戈谢病的有效治疗仍是该领域尚未解决的重要难题。

罕见病之所以容易漏诊，并不一定是因为表现罕见，而往往是因为常见表现以不寻常的方式组合在一起。脾大、血小板减少、肝酶异常分别看来都很常见，但当它们长期共存且缺乏合理解释时，便可能是系统性代谢疾病留下的线索。希望本例能够提醒广大临床医师：面对原因不明的肝脾肿大和血细胞减少，要多问一句“这些表现是否来自同一个病因”；面对常规诊疗不能解释的病例，要敢于跳出专科边界。提高对戈谢病等遗传代谢性疾病的认识，建立血液科、肝病科、病理科、影像科、遗传代谢科和儿科之间的协作机制，才能真正缩短罕见病患者漫长的诊断旅程，让“可诊断、可治疗”的疾病不再因迟识别而留下遗憾。

参考文献：

[1] 北京协和医院罕见病多学科协作组. 戈谢病多学科诊疗专家共识（2020）[J]. 协和医学杂志, 2020, 11(6): 682-697. DOI: 10.3969/j.issn.1674-9081.2020.06.010.

[2] Hughes DA, Pastores GM. Gaucher disease[M]//Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al, eds. GeneReviews®. Seattle: University of Washington, Seattle, 2000. Updated 2023-12-07.

[3] Camou F, Berger MG. Gaucher disease, state of the art and perspectives[J]. J Intern Med, 2025, 298(3): 155-172. DOI: 10.1111/joim.20114.

[4] Kishnani PS, Al-Hertani W, Balwani M, et al. Screening, patient identification, evaluation, and treatment in patients with Gaucher disease: results from a Delphi consensus[J]. Mol Genet Metab, 2022, 135(2): 154-162. DOI: 10.1016/j.ymgme.2021.12.009.

[5] Giuffrida G, Markovic U, Condorelli A, et al. Glucosylsphingosine (Lyso-Gb1) as a reliable biomarker in Gaucher disease: a narrative review[J]. Orphanet J Rare Dis, 2023, 18(1): 27. DOI: 10.1186/s13023-023-02623-7.

[6] Zimran A, Revel-Vilk S, Dinur T, et al. Evaluation of Lyso-Gb1 as a biomarker for Gaucher disease treatment outcomes using data from the Gaucher Outcome Survey[J]. Orphanet J Rare Dis, 2025, 20: 43. DOI: 10.1186/s13023-024-03444-y.

[7] Leonart LP, Fachi MM, Böger B, et al. A systematic review and meta-analyses of longitudinal studies on drug treatments for Gaucher disease[J]. Ann Pharmacother, 2023, 57(3): 267-282. DOI: 10.1177/10600280221108443.

[8] Kulkarni A, Chen T, Sidransky E, Han TU. Advancements in viral gene therapy for Gaucher disease[J]. Genes, 2024, 15(3): 364. DOI: 10.3390/genes15030364.

[9] Spur Therapeutics. A phase 3 safety and efficacy trial of FLT201 gene therapy in patients with Gaucher disease type 1: GALILEO-3[DB/OL]. ClinicalTrials.gov, NCT07223944, 2026.

张岭漪

兰州大学第二医院 肝病科 教授 主任医师 研究生导师

中华医学会预防感染病防控分会 委员

中国医疗保健国际交流促进会 肝胆疾病学分会 常务委员

中华医学会肝病学分会肝纤维化学组委员、终末肝学组委员

Visiting Scholar in the University of North Carolina (charlotte) Medical Center, USA

《中华肝脏病杂志》《临床肝胆病杂志》<实用肝脏病杂志> 编委

Hepatology，Translational Oncology，World Gastroenterology，《中华肝脏病杂志》《临床肝胆病杂志》等期刊发表论文70余篇

二、学术进展

Pubmed最新重要文献速览（长按文末二维码或“阅读原文”可下载）

1.1型戈谢病患者帕金森病年龄特异性风险：来自 ICGG 戈谢病登记系统的数据（Neurology，2026，IF=8.9; Q1区）

2.儿童期脾切除导致诊断掩盖的戈谢病：一例延误四十年的诊断（Polish Archives of Internal Medicine，2026，IF=4.8; Q1区）

3.风险并非宿命：戈谢病患者帕金森病外显率的揭示（Neurology，2026，IF=8.9; Q1区）

4.戈谢病家系研究：早期诊断与个体化治疗策略的重要资源（Orphanet Journal of Rare Diseases，2026，IF=3.6; Q2区）

5.戈谢病酶替代治疗药物的不良事件信号：来自 FAERS 数据库分析的启示（Frontiers in Medicine，2026，IF=3.6; Q1区）

6.戈谢病新兴药物治疗进展（Expert Opinion on Emerging Drugs，2026，F=3.8; Q2区）

7.戈谢病药物治疗：未来有哪些值得关注的新方向？（Expert Opinion on Pharmacotherapy，2026，IF=3.4; Q2区）

8.戈谢病中的肝脏磁共振弹性成像：其与疾病严重程度的纵向关联（Molecular Genetics and Metabolism，2026，IF=4.0; Q2区）

9.葡萄糖神经鞘氨醇（Lyso-Gb1）：作为戈谢病生物标志物应用的最新进展（International Journal of Molecular Sciences，2026，IF=5.6; Q1区）

10.亚洲人群戈谢病中 GBA1 基因突变谱及基因型–表型相关性的系统综述（Human Genomics，2026，IF=4.1; Q2区）

三、临床资讯

3.1 病例分享：1例戈谢病病例

患者女性，43岁，发现脾脏肿大10余年，反复肝功能异常8月余。

现病史：患者10年前常规体检发现脾脏增大，3年前发现血小板减少，因患者无特殊不适症状，遂未予重视，未做进一步诊治。于入院前8月余，当地医院体检检查肝功能ALP、GGT持续升高，伴轻度胆红素波动，ALT、AST正常或轻度升高，给予“熊去氧胆酸”等利胆保肝治疗后效果欠佳。患者于2024年12月10日因脾大且间断出现牙龈出血就诊于我院血液科门诊查血常规：血小板计数54×10⁹/L。病毒学筛查：甲型、乙型、丙型肝炎病毒抗体，梅毒螺旋体抗体及人类免疫缺陷病毒抗体均为阴性。免疫球蛋白：IgG 17.73g/L， 血清轻链κ :3.96g/L，血清轻链λ: 8.07g/L。肝功能（速检）： 碱性磷酸酶(ALP) 169U/L↑，γ-谷氨酰基转移酶(GGT) 66U/L↑，总胆红素29.4μmol/L↑，间接胆红素24.8μmol/L↑。腹部超声：肝脾肿大，合并脂肪肝、胆囊结石。骨髓穿刺：粒系增生减低，红系比例相对偏高；巨核细胞系增生伴产板不良；镜下可见较多组织细胞。当时患者因个人原因并未进一步就诊。2025年5月14日再次因脾大就诊于我科门诊，门诊查血常规：血小板计数80 × 10⁹/L；速检肝功：碱性磷酸酶155 U/L，γ-谷氨酰基转移酶63 U/L，总胆红素 26.4 μmol/L，间接胆红素 21.8 μmol/L，甘油三酯 2.03 mmol/L；腹部B超提示：脂肪肝、脾大、胆囊结石；无创肝纤维化检查：FS 10.5kpa ,CAP 219。期间患者偶有牙龈少量出血，无明显乏力、纳差，无反复黄疸、皮肤瘙痒，无骨痛、发热，为进一步明确肝损伤及脾大原因，门诊以“脾大原因待查”收住入院。

既往史及家族史：否认结核病史及密切接触史。2010年行剖腹产手术，否认外伤、输血史及食物药物过敏史。无血吸虫病疫水接触史，无地方病或传染病流行区居住史，无毒物、粉尘及放射性物质接触史。患者已婚，育有1子，儿子体健。否认家族相关症状及遗传病史。其父母否认近亲结婚。

入院查体：神志清，精神可，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大；两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心率 89次/分，律齐，未闻及明显杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，未触及包块，肝肋下未及；脾肋下100px，质地偏韧；胆囊区无叩痛，Murphy征阴性；肠鸣音4次/分，移动性浊音阴性。

一般检查：血常规：白细胞 3.45×10⁹/L，血红蛋白 114g/L，血小板 61×10⁹/L；生化：总胆红素 26.6µmol/L，直接胆红素 4.8µmol/L，ALT及AST均正常，白蛋白 42.2g/L，碱性磷酸酶 129U/L，GGT正常，甘油三酯 2.21mmol/L，总胆汁酸 11.6µmol/L；凝血：PT% 81%，FIB 2.4g/L；铁蛋白：614ng/mL；铜蓝蛋白 45.7mg/dL（正常范围）；嗜肝病毒阴性，自身抗体检查均阴性；Fibroscan：10.5Kpa，ICG-R15：3.7%。

影像学检查：胸部平扫CT：未见明显异常；腹部增强CT检查：肝脾肿大，门静脉高压，脾静脉增宽；胆囊结石。（见图1）

图1

胃镜检查：慢性萎缩性胃炎（C2型）伴糜烂。（见图2）

图2

结合患者影像学及相关检验结果，该患者仍有众多疑点，例如：特殊的肝损伤模式、不匹配的肝脾病变、骨髓中的异常组织细胞，以及肝脾损伤可能源于同一病因。这些疑点共同指向了一个方向——罕见的、全身性的代谢性疾病。这类疾病的本质是细胞内物质的异常贮积，而要观察到这种细胞层面的改变，最直接的方法就是进行组织病理学检查。肝脏作为主要的受累器官，是获取诊断证据的理想部位。此时，鉴于以上疑问，完善肝组织穿刺活检。

肝组织病理检查：(肝脏)肝穿刺活检组织2条，汇管区9个，小叶内肝板排列尚整，小叶内部分肝细胞胞浆淡染，核呈杆状或卵圆状，细质呈波纹状，似组织细胞样，部分肝细胞及肝窦Kupfer细胞内可见铁颗粒沉积。特殊染色:网织纤维(+)，Masson(+)，PAS(+)，D-PAS(-)，铁染色-普鲁士蓝(+)，铜染色罗丹宁(-)。免疫组化染色:HBSAg(-)，HBCAg(-)，CD68(+)，CD163(+)，CK7(+)，CK19(+)，Mu-1(+)，CD38(+)。

病理诊断:轻度慢性肝炎(G1S1)，部分门静脉结构异常，形态学考虑为戈谢病多考虑。（图3）

部分肝细胞及肝实Kupffer细胞内可见铁颗粒沉积，继发性血色病不排外，建议进一步行基因检测除外原发性血色病可能。

图3

由此患者目前已高度倾向为戈谢病，戈谢病 (Gaucher Disease, GD) 是最常见的溶酶体贮积症 (LSD)，为一种常染色体隐性遗传的代谢性疾病。由1号染色体上编码β-葡萄糖脑苷脂酶(GCase)的GBA1基因发生双等位基因致病性变异，导致酶功能异常。因此，除病理诊断外，仍需完善基因检测。

全外显子基因测序：经基因测序分析，发现该案例患者存在c.1504 (exon10) C > T 纯合变异，该位点位于GBA基因第10号外显子。（见图4）经家系验证表明一处突变位于相同染色体，构成纯合突变，符合疾病“戈谢病”隐性遗传规律。（见图5）

图4

图5

诊断：患者为中青年女性，病史有近10余年的时间，突出的临床表现有：⑴脾脏逐渐增大，并出现脾功能亢进；⑵肝功能异常：ALP、GGT持续升高，伴轻度胆红素波动，ALT、AST正常或轻度升高；⑶常规保肝药物治疗基本无效；⑷该患者无原发性神经系统症状。结合骨髓穿刺可有增生组织细胞、肝组织穿刺活检可见典型“戈谢细胞”以及全外显子基因测序可明确诊断。近年来，随着对该病的研究逐渐深入，亦有生化指标可辅助本病诊断，如外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中β-葡萄糖脑苷脂酶(GCase)活性显著降低，该患者血清GCase：1.17umol/L/h（参考范围1.19—22.23umol/L/h）；同时，仍有优选的新型生物标志物血浆葡萄糖鞘氨醇 (Lyso-Gb1)兼具高灵敏度和特异性，广泛用于早期筛查、疗效监测及预后评估，该患者血清Lyso-Gb1：942.85ng/ml（参考范围<17.41ng/ml）。鉴于以上依据，该患者确诊为戈谢病I型（慢性非神经型）。

治疗：参照2020年《戈谢病多学科诊疗专家共识（2020）》意见，强调酶替代疗法（ERT）为首选治疗方案，核心机制是通过静脉输注补充患者体内缺失或存在缺陷的葡萄糖脑苷脂水解酶（如伊米苷酶），直接分解蓄积的底物。目前伊米苷酶为I型戈谢病治疗的金标准，可显著缩小肝脾体积、纠正血细胞减少，并缓解骨痛等主要症状。确诊后应尽早启动治疗，不仅能更好改善临床体征，更能有效维持患者正常的生长发育，显著提升生活质量。因此，给予患者“伊米苷酶”治疗。随访该患者，目前仍在我院血液科规范行ERT治疗，病情尚平稳。肝功能较前明显恢复，白细胞及血小板水平略有回升，但复查骨髓穿刺检查仍可见组织细胞，期待后续患者疗效。

最后，总体而言，I型戈谢病预后良好，接受ERT/SRT等治疗后，症状可显著改善，寿命与生活质量可接近正常人群。

3.2 供稿专家简介

张岭漪

兰州大学第二医院 肝病科 教授 主任医师 研究生导师

中华医学会预防感染病防控分会 委员

中国医疗保健国际交流促进会 肝胆疾病学分会 常务委员

中华医学会肝病学分会肝纤维化学组委员、终末肝学组委员

Visiting Scholar in the University of North Carolina (charlotte) Medical Center, USA

《中华肝脏病杂志》《临床肝胆病杂志》<实用肝脏病杂志> 编委

Hepatology，Translational Oncology，World Gastroenterology，《中华肝脏病杂志》《临床肝胆病杂志》等期刊发表论文70余篇

何晶晶

兰州大学第二医院肝病科 外科学博士 主任医师

中国医促会肝脏肿瘤分会青年委员

GUT中文版青年编委

《肝博士》编委

中华预防医学会感染性疾病防控分会青年委员

全国肝健康促进专家委员会委员

中国医药教育协会肿瘤临床科研专业委员会委员

中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会肝病科专业组委员

甘肃省医学会肝病学分会委员

甘肃省医学会感染病学分会青年委员

四、联系方式

▶投稿邮箱：yichuandaixie2020@163.com（用于征集典型病例、PPT或委员会动态信息）

▶联系电话：010-83997658

▶联系地址：北京市丰台区右安门外西头条8号佑安医院C楼7层