本文转载自“佑安肝病感染病专科医疗联盟”
主管：佑安肝病感染病专科医疗联盟（YouMe AID）
主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会
指导：段钟平
总编辑：郑素军
本期责任主编：李磊
执行编辑：白洁，孔明
本期目录：
一、主编致辞
二、学术进展
三、临床资讯
四、专业委员会名单
五、联系方式
月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。
遗传代谢性肝病月报主要包括以下栏目，力求“一眼抓住最新进展，短时积累临床心得！”
“学术进展”：通过文献分享、专家点评，帮您快速了解遗传代谢性肝病的科研前沿！
“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座、学会动态等信息，助您感悟遗传代谢性肝病临床诊治之奥妙！
每月一报，让遗传代谢性肝病从罕见病、疑难病变为医者眼中的熟悉病、简单病！
每月一报，助力全面提高我国遗传代谢性肝病的诊治与科研水平！
目前抗击新型冠状病毒肺炎的战役硝烟还没有散去，大多数同道们依旧坚持在抗击疫情的一线。在这里特别表示感谢，愿我们早日取得胜利，愿战友们早日平安归来！尽管疫情打乱了我们原有的工作模式，日常的工作也更加繁杂危险，但在各位专家的倾力支持下，遗传代谢性肝病月报第2期仍如期而至。正是有了各位专家的热情、坚持、执着和努力，相信我国遗传代谢性肝病的诊治和科研水平提升一定指日可待。本期在归纳介绍2020年1月文献进展的基础上，重点关注“高胆红素血症”等代谢障碍性疾病，分享了“Gilbert综合征”典型病例以及讲座幻灯。
最后，期待亲爱的战友们早日凯旋！祝愿我们的人民安康吉祥，祖国繁荣富强！
李磊：男，主任医师，硕士研究生导师
中国科学技术大学附属第一医院感染病科主任
佑安专科联盟遗传代谢性肝病专业委员会副主任委员
二、学术进展
1．Pubmed收录论文汇总归类：2020年1月发表遗传代谢性肝病相关论文共54篇，按遗传代谢性肝病常见分类（比如胆红素、胆汁酸、金属、蛋白、糖等代谢异常），统计结果如下图。
图1.2020年1月Pubmed收录遗传代谢性肝病论文及分类情况
2.
PubMed重要文献速览（点击“下载全文”）
o 阿糖胞苷可通过抑制肝脏吸收胆红素引起单纯高间接胆红素血症（Hepatology, 2020,IF=14.971, Q1区）。
o 铁稳态和铁调素参与动脉粥样硬化，可作为心血管疾病的新型治疗靶标（Pharmacol Res,2020, IF=5.574, Q2区）。
o 遗传性血色病可改变骨微结构导致骨坏死（Calcif
Tissue Int, 2020, IF= 3.265, Q3区）。
o 综述：要重视儿童威尔逊氏病的神经精神症状（Arch Dis Child, 2020, IF= 3.158, Q2区）。
o 铁调素-铁转运蛋白轴是铁超负荷和炎症治疗的靶标（Haematologica, 2020, IF= 7.570, Q1区）。
o 威尔森氏病患者肝移植术后预后良好（Liver Transpl, 2020, IF=4.159, Q1区）。
o 肠道菌群可调节肠道和体内铁稳态（Cell Metab, 2020, IF= 22.415, Q1区）。
o 基于天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶等生化指标的评分系统可快速、准确诊断暴发性威尔逊氏病(Liver Int, 2020, IF= 5.542, Q2)。
o ABCC2基因突变检测对诊断Dubin‐Johnson综合征至关重要(Liver Int, 2020, IF=5.542, Q2)。
o 在遗传性血色病和代谢异常的铁超负荷综合征中，补充原花青素不会显著降低饮食中铁吸收(Clin Nutr, 2020, IF=6.402, Q2)
3. Pubmed精选文献介绍及专家简评（点击“下载全文”）
3.1文献一（英文）：Chen H, Liang L, Xu H，et al.Short Term Exposure to Bilirubin Induces Encephalopathy Similar to Alzheimer's Disease in Late Life. J Alzheimers Dis,2020;73(1):277-295. Impact factor= 3.517, Q2。
文献一（中文）：Chen H, Liang L, Xu H等。短期暴露于胆红素会导致类似于晚期阿尔茨海默氏病的脑病.阿尔茨海默病杂志，2020;73(1):277-295. 影响因子= 3.517, Q2区。
英文摘要：
Hyperbilirubinemia may increase the risk of Alzheimer's disease (AD) but its mechanistic role in AD pathogenesis remains obscure. Here, we used animal models to investigate the short- and long-term effects of neonatal systemic exposure to bilirubin on brain histology and function as well as the acute effect of lateral ventricle injection of bilirubin in adult rats. We found that three days exposure to bilirubin in newborn rats could induce AD-like pathological changes in late life, including tau protein hyperphosphorylation at multiple sites, increased Aβ production in brain tissues, and spatial learning and memory injury. Bilirubin activated the activities of several protein kinases (GSK-3β, CDK5, and JNK), which were positively correlated with hyperphosphorylated tau; simultaneously increased the expression of AβPP γ-secretase PS2 and decreased the expression of α-secretase ADAM17, which were positively correlated with Aβ production. The above results were well replicated in primary hippocampal cell cultures. These data demonstrate that bilirubin encephalopathy is an AD-like disease, suggesting a potent role of bilirubin in AD.
中文摘要：
高胆红素血症可能会增加阿尔茨海默病（AD）的风险，但其在AD发病机理中的作用仍然不清楚。本研究中，我们使用动物模型研究了新生大鼠全身暴露于胆红素对脑组织及其功能的短期和长期影响，以及成年大鼠侧脑室注射胆红素的急性反应。我们发现新生大鼠经胆红素暴露三天，可能会导致其在晚年生活中出现类似AD的病理变化，包括多个部位的tau蛋白过度磷酸化，脑组织中Aβ生成增加以及空间学习和记忆损伤。胆红素激活了几种蛋白激酶（GSK-3β，CDK5和JNK）的活性，这些蛋白激酶与tau蛋白的磷酸化呈正相关。同时增加了AβPPγ分泌酶PS2的表达，并降低了α分泌酶ADAM17的表达，这与Aβ的产生呈正相关。上述结果在原代海马细胞培养物中得到了很好地重复。这些数据表明胆红素脑病是一种AD样疾病，胆红素在AD发病中有很强的作用。
李磊教授简评：
阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆力丧失和认知功能进行性下降为特征的神经发育性障碍，是老年人中最常见的痴呆症，是由多种代谢紊乱及多种因素共同作用的结果。大量的证据支持泛素蛋白酶体系统(UPS)紊乱与AD之间密切相关，但机制仍不清楚。本研究通过在新生大鼠腹腔内注射或在成年大鼠脑室内注射胆红素，发现胆红素引起的UPS障碍和神经毒性，胆红素暴露可诱发类似于AD的大鼠脑病，这些发现为胆红素的病理生理作用提供了新的视角，胆红素可能是AD的内源性致病因素。
本研究从基础研究的角度提示胆红素暴露与阿尔兹海默症发病潜在相关，为拓展遗传代谢性疾病的研究方向，可以考虑交叉学科范围，拓宽研究思路；其次在临床中，多种遗传代谢肝病可引起高胆红素血症，提示我们可在临床中随访观察高胆红素血症的代谢性肝病患者是否会存在AD相关表现，为临床患者综合、全面、精准化管理提供研究基础。
3.2 文献二（英文）：Wooton-Kee CR, Robertson M, Zhou Y, et al.Metabolic dysregulation in the Atp7b -/- Wilson's disease mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A, 2020 Jan 28;117(4):2076-2083.Impact factor=9.580 , Q1。
文献二（中文）：Wooton-Kee CR, Robertson M, Zhou Y等. Atp7b-/-Wilson病小鼠模型中的代谢异常.美国国家科学院院刊，2020 Jan 28;117(4):2076-2083.影响因子=9.580 , Q1区。
英文摘要：
Inactivating mutations in the copper transporter Atp7b result in Wilson's disease. The Atp7b-/- mouse develops hallmarks of Wilson's disease. The activity of several nuclear receptors decreased in Atp7b-/- mice, and nuclear receptors are critical for maintaining metabolic homeostasis. Therefore, we anticipated that Atp7b-/- mice would exhibit altered progression of diet-induced obesity, fatty liver, and insulin resistance. Following 10 wk on a chow or Western-type diet (40% kcal fat), parameters of glucose and lipid homeostasis were measured. Hepatic metabolites were measured by liquid chromatography-mass spectrometry and correlated with transcriptomic data. Atp7b-/- mice fed a chow diet presented with blunted body-weight gain over time, had lower fat mass, and were more glucose tolerant than wild type (WT) littermate controls. On the Western diet, Atp7b-/- mice exhibited reduced body weight, adiposity, and hepatic steatosis compared with WT controls. Atp7b-/- mice fed either diet were more insulin sensitive than WT controls; however, fasted Atp7b-/- mice exhibited hypoglycemia after administration of insulin due to an impaired glucose counterregulatory response, as evidenced by reduced hepatic glucose production. Coupling gene expression with metabolomic analyses, we observed striking changes in hepatic metabolic profiles in Atp7b-/- mice, including increases in glycolytic intermediates and components of the tricarboxylic acid cycle. In addition, the active phosphorylated form of AMP kinase was significantly increased in Atp7b-/- mice relative to WT controls. Alterations in hepatic metabolic profiles and nuclear receptor signaling were associated with improved glucose tolerance and insulin sensitivity as well as with impaired fasting glucose production in Atp7b-/- mice.
中文摘要：
铜转运蛋白Atp7b的失活突变会导致威尔逊氏病。Atp7b-/-小鼠具有威尔逊氏病的特征。在Atp7b-/-小鼠，几种核受体的活性下降，而核受体对于维持代谢稳态至关重要。因此，我们预计Atp7b-/-小鼠将表现出饮食诱导的肥胖、脂肪肝和胰岛素抵抗的改变。10周饮食或西式饮食（40％千卡脂肪）后，测量葡萄糖和血脂。通过液相色谱-质谱法和转录组数据测定、分析肝代谢产物。与野生型同窝小鼠相比，喂食低脂饮食的Atp7b-/-小鼠体重随着时间缓慢增加，脂肪含量较低，并且对葡萄糖的耐受性更高。与野生型对照组相比，喂食西式饮食的Apt7b-/-小鼠的体重、脂肪和肝脂肪变性降低。喂食两种饮食的Atp7b-/-小鼠比野生型小鼠对胰岛素更敏感。但是，禁食的Atp7b-/-小鼠在注射胰岛素后，由于葡萄糖反馈调节受损而表现出低血糖，这可通过减少肝脏葡萄糖的产生来证明。将基因表达与代谢组学分析相结合，我们观察到Atp7b-/-小鼠肝脏代谢谱的显著变化，包括糖酵解中间产物和三羧酸循环的组分增加。另外，相对于野生型小鼠，Apt7b-/-小鼠中AMP激酶的活性磷酸化形式显著增加。肝代谢谱和核受体信号的改变与改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性以及Atp7b-/-小鼠空腹葡萄糖产生受损有关。
李磊教授简评：
Wilson病系染色体 13q14. 3区的 ATP7B 基因突变致肝细胞铜转运障碍，最常见的功能障碍是肝细胞脂肪变和肝硬化；肝硬化患者可能出现低胆固醇血症、脂溶性维生素吸收障碍、糖原储存障碍、糖异生障碍和分解代谢增加，但目前我们对Wilson病患者的葡萄糖和脂质代谢知之甚少。Atp7b-/-小鼠模型具有Wilson病患者的典型特征，且环境和遗传因素得到了更精准的控制，是研究Wilson病新陈代谢的可靠模型。本研究通过对Atp7b-/-小鼠和野生小鼠模型喂食正常饮食或高脂饮食10周，对比两组小鼠在血糖、血脂及肥胖、脂肪肝等多项代谢参数的差异，结果发现：Atp7b-/-小鼠高脂饮食下体重、脂肪和肝细胞脂肪变性较野生型小鼠更低，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性增加；进一步研究发现Atp7b-/-小鼠多种核受体活性下降，其代谢异常表现与受损的核受体相关联。
肝脏是机体代谢的主要部位，可以对营养信号做出反应，核受体在肝脏代谢调节中起着核心作用。核受体为高等动物体内含量最丰富的转录调节因子之一，其在新陈代谢、性别决定与分化、生殖发育和稳态的维持等方面发挥着重要的功能。近年来，核受体家族在代谢性疾病领域受到广泛的关注，已有研究证明，它们与糖尿病、脂肪肝等疾病的发生发展密切相关，也被称为代谢性核受体。例如PPAR-g的激动剂噻唑烷二酮类（TZD）药物罗格列酮能够显著改善2型糖尿病人的胰岛素敏感性。本研究发现，Atp7b-/-小鼠体内多种核受体活性受损，并通过代谢和转录图谱将代谢异常与核受体靶基因表达的改变联系起来，这可能会为威尔逊病患者以及患有代谢紊乱的患者（如：2型糖尿病和脂肪肝）提供新的治疗思路。
4. 本期Pubmed文献编译及短评专家简介
4.1 文献编译
白洁：首都医科大学附属北京佑安医院在读博士研究生
佑安专科联盟遗传代谢性肝病专业委员会秘书
邮箱:docbai@yeah.net
4.2 短评专家
李磊：男，主任医师，硕士研究生导师
中国科学技术大学附属第一医院感染病科主任
佑安专科联盟遗传代谢性肝病专业委员会副主任委员
三、 临床资讯
1.典型病例分享
1.1 病例简介（Gilbert综合征）：
患儿叶某某，女，55岁，主因“反复黄疸10余年，再发半月余”于2018-9-16收入院。
患者10余年无明显诱因下反复出现胆红素升高，以间接胆红素为主，具体治疗不详，病情反复。此次因半月前体检再次发现胆红素升高，在我院门诊行相关检查未能明确病因，为进一步诊治以“黄疸待查”收入我院。发病以来，神志清楚，精神可，食量无变化，睡眠如常，二便正常，体重无明显变化。
流行病史及既往史：否认肝病家族史及肝炎接触史，否认乙肝疫苗接种史。否认输血及血制品史，否认其他传染病接触史及疫区居住史。高血压病5年余，一直口服苯磺酸氨氯地平，一周前因血压控制欠佳，改为西尼地平，无其他长期服药史，否认过敏史。
家族史：自诉其兄长有反复黄疸病史，病因不明。
入院后体格检查：体温：36.5℃，心率：89次/分，呼吸：19次/分，血压：149/87mmHg。神志清楚，精神可，全身皮肤及巩膜可见轻度黄染，肝掌（-），蜘蛛痣阴性。心肺查体未见异常。腹型肥胖，全腹无压痛、反跳痛，肝脏肋下、剑突下未触及，脾脏肋下1cm，质中，无触痛。肝浊音界正常，肝区无叩痛。移动性浊音阴性，双下肢不肿。神经系统未见异常。
入院初步诊断：
黄疸待查
遗传代谢性肝病待除外
高血压1级（中危）
辅助检查：
门诊检查： 2018-8-29溶血全套、coomb's试验、抗核抗体谱十六项、自免免疫性肝病抗体、抗自身抗体组合1、免疫球蛋白G4、免疫球蛋白+补体：未见异常。
入院后查：血常规：WBC：5.51 E+9/L，HB：135 g/L，MCV：88.1 fL，PLT：120 E+9/L；肝功能：ALT：33U/L，AST：24U/L，GGT：24U/L，ALP：115U/L，TBIL：54.8μmol/L，DBIL：7.7 μmol/L，IBIL：47.1 μmol/L，TBA：12μmol/L，ALB：42.9g/L，CHE：115U/L；凝血功能：PTA：94.28%；病毒学标志物：HAV、HBV、HCV、HEV、EBV、CMV均阴性。
腹部CT（见图1）：脂肪肝
脾大。
图1.腹部CT
肝穿病理诊断（见图2）：非酒精性脂肪性肝炎（轻度）、Gilbert 综合征可能性大；NAS 评分：脂变（1 分）+气球样变（1 分）+炎症坏死灶（1 分）=3分；F2 SAF评分：S1A2F2。
图2.肝穿病理结果
基因测序结果：首都医科大学基因组不稳定性与分子诊断研究室UGT1A1基因测序报告，见表1。根据病理及基因测序结果，结合临床，可排除其他肝功异常原因，考虑Gilbert 综合征诊断成立。
表1.患者UGT1A1基因测序结果
(1) ADDIN EN.REFLIST Burchell, B., & Hume, R. (1999). Molecular genetic basis of Gilbert's syndrome. J Gastroenterol Hepatol, 14(10), 960-966. doi:10.1046/j.1440-1746.1999.01984.x
确定诊断：
Gilbert 综合征
非酒精性脂肪性肝炎（轻度）
高血压
治疗及转归：嘱休息，适度控制体重，降压处理；护肝、退黄对症支持治疗；定期复查肝功能及肝脏影像学；持续门诊随访中；目前病情稳定，无特殊不适。
1.2 专家点评
李磊教授：Gilbert综合征是以非结合型胆红素升高为主，但无肝脏炎症、溶血等表现的一类较为常见的常染色体隐性遗传性疾病,有家族聚集性,病情可反复。该疾病可见于任何年龄段患者,血清间接胆红素水平多为22.3～85.51μmol/L。本病例患者40岁左右开始发病，以反复黄疸为主要表现，无溶血表现，且住院期间血清间接胆红素含量反复波动，家中有类似患者，一直未予重视。
目前Gilbert综合征在一般人群的发病率为3%～10%，临床上需根据非结合胆红素水平、临床资料和基因检测结果等综合进行诊断。大部分患者除黄疸外无明显不适主诉，故其实际流行情况很可能被低估，门诊常见的反复胆红素升高的患者也存在罹患该综合征可能。 Gilbert 综合征预后良好,一般不需要特殊处理和长期维持治疗。但由于黄疸症状具有波动性,且临床诊断具有一定的难度,因此患者往往反复就医,一方面给患者带来一定的经济和思想负担；另一方面由于部分患者存在明显的皮肤、巩膜黄染,会对患者的正常工作和生活带来一定的不利影响。所以，临床上对于反复出现的黄疸患者，尤其是以血清间接胆红素水平升高为主的患者，应考虑到Gilbert综合征的可能，及早进行相关检查，明确诊断。
1.3 病例供稿及点评专家简介
1.3.1供稿专家：
宁玲：女，主治医师，博士
中国科学技术大学附属第一医院感染病科
1.3.2 点评专家：李磊 教授
2．文献分享
2.1文献标题：４种常见先天性高胆红素血症的临床特征及诊断思路
2.2文献提供：
白洁：简介同前。
段钟平
段钟平：男，教授、博士研究生导师
首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心主任医师
中华医学会肝病学分会前任主任委员
中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组组长
中华医学会肝病学分会终末期肝病学组组长
首都医科大学肝病转化医学研究所所长
全国疑难及重症肝病攻关协作组组长
四、 专业委员会名单（按拼音排序）：
白洁、白丽、包双宝、边巴央珍、卞丹丹、曾惜秋、常乐、陈芳、陈连清、陈琳、陈悦、程孟怀、程全红、次仁、代东旺、邓雪梅、丁建强、丁向春、杜方雄、段宏宪、段雪飞、段钟平、冯铁柱、高珍、葛迎春、巩维进、苟卫、顾伟玲、郭宁、郭文征、郭小青、何云、胡善雷、黄明星、黄祖雄、霍丽亚、江守伟、焦洪波、经继生、鞠莹、孔明、李宝生、李博、李灿、李广明、李红玲、李建国、李娟、李军、李俊峰、李磊、李秋莲、李荣宽、李响、刘彩峰、刘菲菲、刘晖、刘梅、刘霜、刘冉、刘晓彦、刘耀敏、刘振中、罗磊、吕帅、马玉秀、马臻、苗艳艳、牟丹蕾、南月敏、宁寒冰、牛卫理、彭鹏、乔晓红、邵鸣、盛云建、宋正已、苏丽、孙美艳、覃丽华、谭林、王德步、王飞、王健、王建设、王丽华、王小凤、王艳巧、王仲培、吴刚、吴万锋、吴晓枫、向光明、肖玉珍、谢秋里、易永芬、杨艳玲、于德顺、袁喜先、张定琳、张帆、张立婷、张丽、张丽娟、张缭云、张妍、张银华、张玉山、张志刚、张宗超、赵守松、赵素贤、郑素军、周晓丽、周晓玲、邹桂舟
五、 联系方式
o 投稿邮箱：yichuandaixie2020@163.com（用于征集典型病例、PPT或委员会动态信息）
o 联系电话：010-63291007
o 联系地址：北京市丰台区右安门外西头条8号佑安医院D楼（南入口）405房间