遗传代谢性肝病月报（2026年5月第77期）

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遗传代谢性肝病月报（2026年5月第77期）

来源: | 作者:pmt889109 | 发布时间: 2026-05-29 | 8 次浏览 | 🔊 点击朗读正文 ❚❚ ▶ | 分享到:

主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组

总编辑：段钟平

本期责任主编：朱磊

执行编辑：郑素军，张思琪，侯维

本期目录

一、主编致辞

二、学术进展

三、临床资讯

四、联系方式

月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。

“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！

“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！

一、主编致辞

Crigler-Najjar综合征（Crigler-Najjar syndrome, CNS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病。其核心缺陷在于UGT1A1基因突变，导致肝脏中负责胆红素葡萄糖醛酸化的关键酶——尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）活性完全或严重丧失，致使非结合胆红素代谢的关键环节受阻，从而引发严重的先天性非溶血性高胆红素血症^[1]。遗传性椭圆形红细胞增多症（Hereditary Elliptocytosis, HE）则是一种常见的遗传性红细胞膜疾病，其分子基础在于编码红细胞膜骨架蛋白的基因发生突变，损害了膜骨架蛋白间的横向连接，导致红细胞膜机械稳定性下降、易于碎裂，失去正常稳定性的红细胞在血液循环中被重塑为椭圆形，并过早地在脾脏内被破坏，从而引发不同程度的慢性溶血^[2]。

尽管这两种疾病的致病基因与核心缺陷不同，但其病理生理机制均会导致高非结合胆红素血症。当这两种疾病共存于同一个体时，会产生独特的叠加效应，HE所致的慢性溶血持续提供了过量的胆红素来源，而CNS则导致胆红素清除的障碍。这种非结合胆红素生成增加及清除不足的失衡状态，可能导致比单一疾病更严重、更不稳定的高非结合胆红素血症，并使临床表现与诊断评估更为复杂。

遗传性非结合性高胆红素血症是一组主要由UGT1A1基因缺陷引起的疾病，其临床表现的严重程度与酶活性缺损的程度直接相关，该组疾病主要包含两种类型：病情严重的Crigler-Najjar综合征（Crigler-Najjar Syndrome，CNS）与完全良性的Gilbert综合征（Gilbert Syndrome，GS）^[3]。CNS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，全球新生儿发病率约为0.6-1/100万^[4]。其根本病因在于UGT1A1基因突变导致UGT酶活性严重降低或缺失，进而引起持续性高非结合性胆红素血症^[5]。根据酶活性缺失程度，CNS可分为I型与II型，两者在遗传基础、酶学特征、临床表现及治疗预后上存在显著差异。CNS I型由UGT1A1基因的严重失活突变（如缺失、插入、剪接异常或移码突变）引起，酶活性完全或几乎完全缺失，非结合胆红素波动在20-25 mg/dL之间，但严重病例可达50 mg/dL，对苯巴比妥治疗无反应，预后较差，常需规律光疗或肝移植治疗以预防胆红素脑病^[1][4,5]。CNS II型患者则由UGT1A1基因的错义点突变导致，保留了部分酶活性（＜10%）,临床症状相对较轻，非结合胆红素胆红素水平低于I型，通常低于20 mg/dL，且对苯巴比妥治疗有一定反应^[1][4,5]。GS是该组疾病中最常见和最良性的类型，多由UGT1A1*28等启动子区变异导致酶活性轻度降低（约为正常的30%），患者多表现为轻度、波动的无症状性黄疸^[6]。临床上，CNS II型与GS的临床表现与血清胆红素水平存在显著重叠，这使得单纯依赖生化指标难以区分^[7]。因此，UGT1A1基因的分子遗传学检测已成为准确区分这些疾病、实现最终诊断的关键依据^[7]。

本例患者经基因检测明确携带UGT1A1 c.211G>A (p.G71R) 与c.-41_-40dup (UGT1A1*28) 复合杂合变异。该基因型为诊断CNS-II提供了重要依据。在东亚人群中，CNS-II的基因变异谱与胆红素水平呈现相关性。Li等研究指出，总胆红素>200 μmol/L的患者多携带G71R/Y486D复合纯合变异，而总胆红素<200 μmol/L者则常见G71R/*28等复合杂合型^[8]。值得注意的是，本例患者实测总胆红素为220 μmol/L，鉴于同时存在溶血情况，当前胆红素水平反映了遗传缺陷与获得性因素的综合效应。在不合并溶血的情况下，其预期胆红素水平应低于200 μmol/L，这与G71R/*28基因型的中度表型特征相吻合。从功能机制上分析，p.G71R错义突变可显著损害UGT1A1酶的内在催化活性。体外功能研究表明其纯合G71R模型的酶活性约为正常的32% ^[9]。UGT1A1*28为启动子变异，虽编码正常结构的酶，但其表达量因转录抑制降至正常的约30%^[10]。当这两个等位基因以复合杂合形式共存时，其效应并非简单叠加，而是产生协同的抑制作用将残余酶活性降低至极低水平。本患者携带的 UGT1A1 c.211G>A (p.G71R) 与 c.-41_-40dup (UGT1A1*28) 复合杂合变异，在Sun等针对中国人群的研究中被明确列为导致CNS II型的基因型之一，其与显著升高的血清胆红素水平相关^[7]。因此，该分子结果从遗传学层面确诊了CNS II型，并解释了其临床表现的严重性。尤为值得注意的是，患者同时携带一处启动子区变异 c.-3275T>G。该变异与文献报道在 Gilbert 综合征（GS）中高频出现的 c.-3279T>G 实际上对应同一启动子调控位点，位于苯巴比妥反应增强子模块（phenobarbital-responsive enhancer module, PBREM）这一关键转录调控区域^[7]。既往研究提示，该区域变异可能影响 UGT1A1 的转录调控活性并降低基因表达水平。因此，该变异可能作为调控区减效变异，在本例患者表型形成中发挥一定修饰作用。患者对苯巴比妥治疗有反应，提示其仍保留一定可被诱导的 UGT1A1 酶活性，符合 Crigler–Najjar 综合征 II 型的功能特征。然而，其同时合并 HE 所致的慢性溶血，持续增加的胆红素负荷部分抵消了酶活性改善的清除效果，这合理解释了其胆红素下降幅度未达单纯 CNS II型典型水平的现象。这提示在共病状态下，需结合完整的遗传背景与病理生理机制进行综合评估。

遗传性椭圆形红细胞增多症（Hereditary elliptocytosis，HE）是一种常染色体显性遗传的红细胞膜疾病，全球患病率约为3-5/10000。其分子机制主要涉及影响细胞膜骨架水平连接的蛋白编码基因突变，其中较为常见的包括α-血影蛋白（SPTA1基因）、β-血影蛋白（SPTB基因）、蛋白4.1（EPB41基因），少许情况下也可由编码带3蛋白或编码血型糖蛋白C的基因突变引起。上述基因突变导致膜骨架水平连接缺陷，致使红细胞变形能力降低，在血液循环中易被破坏，从而引发不同程度的慢性溶血^[11,12]。其中，SPTA1基因突变是最常见的致病原因，约占所有HE病例的65%^[12]。本研究在该患者中发现的SPTA1基因c.5386C>T (p.Gln1796Ter)杂合无义突变，正是导致α-血影蛋白功能丧失、红细胞膜稳定性下降的直接分子机制。该突变导致肽链合成提前终止，所产生的截短蛋白无法与β-血影蛋白正常结合，破坏了膜骨架的水平连接网络，这从细胞层面上解释了患者外周血椭圆形红细胞增多及慢性溶血性贫血的临床表现。因此，由该SPTA1无义突变所导致的持续慢性溶血，构成了患者体内非结合胆红素长期、额外增加的一个重要来源。本病例中，基因检测在临床表现与常规检查高度提示HE的患者中明确了SPTA1无义突变，不仅实现了分子确诊，更凸显了对于病因不明的溶血性贫血患者系统开展红细胞膜病基因检测的临床必要性。

本病例的治疗体现了综合管理的必要性。苯巴比妥作为CNS II型的基础治疗，能有效诱导UGT1A1酶活性，降低胆红素水平^[13]。需要警惕的是，在感染、应激等情况下，CNS与HE的病理作用可能产生协同效应，导致胆红素水平发生显著波动。在这种情况下，患者面临急性重度高胆红素血症及其潜在并发症的风险将显著增加，因此密切监测和预防诱因是管理的核心。所以对于此类共病的患者，长期密切监测胆红素水平、避免诱因至关重要。此外，严重的HE可考虑脾切除，但针对该患者需充分认知术后因UGT1A1缺陷持续存在，高胆红素血症可能不会完全缓解。患者确诊后，目前继续维持苯巴比妥口服60 mg每日一次，以诱导残余UGT1A1酶的活性、降低胆红素水平，并定期监测胆红素变化。

本病例首次明确CNS-II与HE共存的诊断，揭示了两种遗传缺陷的协同致病机制：UGT1A1功能缺陷导致胆红素代谢障碍，而SPTA1突变引发的慢性溶血又持续增加胆红素负荷，二者叠加导致显著的临床表现。这提示在面对临床表现复杂、治疗反应不典型的高胆红素血症或溶血性贫血患者时，临床应主动考虑多重遗传病因共存的可能性。系统性基因检测已成为揭示此类潜在共病、实现精准诊疗的关键手段。

参考文献：

1. Bhandari J, Thada PK, Shah M, Yadav D. Crigler-Najjar Syndrome. StatPearls. Treasure Island (FL) ineligible companies. Disclosure: Pawan Thada declares no relevant financial relationships with ineligible companies. Disclosure: Manan Shah declares no relevant financial relationships with ineligible companies. Disclosure: Deepak Yadav declares no relevant financial relationships with ineligible companies.: StatPearls Publishing Copyright © 2025, StatPearls Publishing LLC.; 2025.

2. Da Costa L, Galimand J, Fenneteau O, Mohandas N. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell membrane disorders. Blood Rev. 2013;27(4):167-78.

3. Cichoz-Lach H, Celiński K, Słomka M. Congenital nonhemolytic hyperbilirubinemias. Annales Universitatis Mariae Curie-Sklodowska Sectio D: Medicina. 2004;59(1):449-52.

4. Tcaciuc E, Podurean M, Tcaciuc A. Management of Crigler-Najjar syndrome. Medicine and pharmacy reports. 2021;94(Suppl No 1):S64-s7.

5. Wawrzkowicz J, Korga M, Pawlik P, Zaroda P, Dąda P, Niewinna P, et al. Crigler-Najjar Syndrome - current state of knowledge, overview of etiology, symptoms, diagnosis and treatment methods. Quality in Sport. 2024;15:51825.

6. Ehmer U, Kalthoff S, Fakundiny B, Pabst B, Freiberg N, Naumann R, et al. Gilbert syndrome redefined: A complex genetic haplotype influences the regulation of glucuronidation. Hepatology. 2012;55(6):1912-21.

7. Sun L, Li M, Zhang L, Teng X, Chen X, Zhou X, et al. Differences in UGT1A1 gene mutations and pathological liver changes between Chinese patients with Gilbert syndrome and Crigler-Najjar syndrome type II. Medicine. 2017;96(45):e8620.

8. Li L, Deng G, Tang Y, Mao Q. Spectrum of UGT1A1 Variations in Chinese Patients with Crigler-Najjar Syndrome Type II. PLOS ONE. 2015;10(5).

9. Yamamoto K, Sato H, Fujiyama Y, Doida Y, Bamba T. Contribution of two missense mutations (G71R and Y486D) of the bilirubin UDP glycosyltransferase (UGT1A1) gene to phenotypes of Gilbert's syndrome and Crigler–Najjar syndrome type II. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1998;1406(3):267-73.

10. Ivanov A, Semenova E. Gilbert's Syndrome, Bilirubin Level and UGT1A1∗28 Genotype in Men of North-West Region of Russia. Journal of Clinical and Experimental Hepatology. 2021;11(6):691-9.

11. Da Costa L, Galimand J, Fenneteau O, Mohandas N. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell membrane disorders. Blood Reviews. 2013;27(4):167-78.

12. Lydie DC, Julie G, Odile F, Narla M. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell membrane disorders. Blood Rev. 2013.

13. Bai J, Li L, Liu H, Liu S, Bai L, Song W, et al. UGT1A1-related Bilirubin Encephalopathy/Kernicterus in Adults. Journal of clinical and translational hepatology. 2021;9(2):180-6.

朱磊

大连医科大学附属第一医院消化内科主任医师、研究生导师

辽宁省基层卫生协会肝病防治专委会副主任委员

辽宁省医学会肝病学会委员

辽宁省免疫学会肝病与免疫分会常委

辽宁省中西医结合学会消化分会委员

大连市中西医结合学会肝病学分会常委、胆胰内镜学会委员

二、学术进展

Pubmed最新重要文献速览（长按文末二维码或“阅读原文”可下载）

1.UGT1A1基因双重纯合突变所致Crigler–Najjar综合征2型合并胆囊炎1例（Frontiers of Medicine，2025，IF=3.5，Q2）

2.遗传性椭圆形红细胞增多症中细小病毒B19诱发的自身免疫性溶血性贫血（Blood，2025，IF=23.1，Q1）

3.β-血影蛋白Tandil杂合变异所致遗传性椭圆形红细胞增多症（American Journal of Hematology，2025，IF10.3，Q1）

4.药物性高胆红素血症风险评估：基于机制的方法（CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology，2026，IF=3.0，Q2）

5.SPTA1无义突变与反式共遗传 α-spectrin LELY 导致的遗传性球形红细胞增多症（American Journal of Hematology，2025，IF=10.3，Q1）

6.下一代测序技术在先天性溶血性贫血中的应用：一项系统综述与Meta分析（Clinical and Experimental Medicine，2025，IF=3.5，Q2）

7.UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1功能障碍及Gilbert综合征对雌激素代谢与乳腺癌影响的新见解（Critical Reviews in Oncology/Hematology，2026，IF=5.6，Q1）

8.Gilbert综合征相关高胆红素血症成人的代谢灵活性及运动表现（Sports Medicine-Open，2026，IF=5.9，Q1）

9.总胆红素对高血压与脑小血管病关联的效应修饰作用（Journal of Stroke，2026，IF=8.6，Q1）

10.SPTA1基因功能缺失变异导致新生儿肝衰竭和胎儿贫血（American Journal of Hematology，2025，IF=10.3，Q1）

三、临床资讯

3.1 病例分享：Crigler-Najjar综合征Ⅱ型合并遗传性椭圆形红细胞增多症

患者，女，43岁，因“自幼皮肤、巩膜黄染43年”于2025年11月14日我院消化科门诊就诊。

现病史：患者自出生后即出现持续性黄疸，程度时有波动。患者自觉乏力、尿色加深呈琥珀色，无皮肤瘙痒、陶土样便等症状。近期无腹痛、发热等症状。患者曾于外院就诊，疑诊为“先天性非溶血性黄疸”，但未明确病因。

既往史：10年前曾因“急性胆囊炎”发作，行胆囊切除术，术后恢复良好，但皮肤及巩膜黄染情况未见明显改善。

个人史及家族史：否认肝炎、结核等传染病史，无长期或特殊药物服用史，无饮酒嗜好。父母及妹妹均体健，无类似黄疸、贫血或胆石症病史。

入院后查体及检查：查体：生命体征平稳。神志清，皮肤及巩膜重度黄染，无肝掌、蜘蛛痣。心肺检查未见异常。腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢不肿。实验室检查：肝功能：丙氨酸转氨酶10 U/L，天冬氨酸转氨酶14 U/L，总胆红素220.6 µmol/L，直接胆红素10.7 µmol/L。血常规：白细胞5.51×10⁹/L，血红蛋白91 g/L，红细胞计数3.1×10¹²/L。网织红细胞比例11.95%，外周血涂片可见约15%椭圆形红细胞（图1），红细胞渗透脆性增加（RBC脆性开始溶血0.52%Nacl，完全溶血0.36%Nacl）。直接与间接Coombs试验、酸溶血试验均为阴性。尿常规：尿胆红素阴性，尿胆原1+。肝炎病毒学、肝病相关抗体、铜蓝蛋白阴性。腹部超声提示脾大、脂肪肝、肝多发囊肿、胆囊切除术后。

图1.外周血涂片（如箭头所示，镜下可见典型的椭圆形红细胞，其长径明显大于横径，细胞中央淡染区仍保留）

病情分析及诊疗经过：患者以非结合胆红素升高为主，实验室检查提示慢性溶血性贫血：血红蛋白降低、网织红细胞比例显著升高、外周血可见椭圆形红细胞、红细胞渗透脆性增加，而Coombs试验阴性，高度提示遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）的可能。但患者总胆红素水平过高，达220.6 µmol/L，单纯溶血无法解释，结合其自幼持续性黄疸、胆囊切除术后黄疸未改善且无胆道梗阻证据的病史，临床疑诊同时存在先天性胆红素代谢障碍，尤其是CNS存在可能。后续的基因检测提示存在导致胆红素代谢障碍与红细胞膜缺陷的双重遗传学病因：UGT1A1基因检出两处复合杂合的疑似致病性变异 c.-41_-40dup 与 c.211G>A (p.Gly71Arg)，以及一处于增强子区的临床意义未明变异 c.-3275T>G。其中，前两个复合杂合变异是导致UGT1A1酶活性严重不足、引起CNS Ⅱ型的主要分子基础。SPTA1基因检出杂合致病性无义变异 c.5386C>T (p.Gln1796Ter)。该变异导致红细胞膜骨架蛋白α-血影蛋白截短失活，是引起由SPTA1基因突变所致的遗传性椭圆形红细胞增多症及慢性溶血的分子病因。

为确证上述核心致病突变，对致病性最明确的 UGT1A1 基因 c.211G>A 及 SPTA1 基因 c.5386C>T 位点进行了Sanger测序验证。测序峰图在两个位点均显示清晰的杂合双峰信号（图2、图3），证实了变异的真实性。UGT1A1 基因的另一致病等位基因 c.-41_-40dup 为启动子区变异，其致病性已有充分文献支持，且在全外显子组数据中序列质量可靠，故未进行独立验证。基于上述分子诊断与临床表现，最终为患者长达40余年的不明原因高胆红素血症明确了双重病因，CNS Ⅱ型与HE。该诊断解释了其持续性黄疸、慢性溶血及脾大等复杂临床表现。