主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组

总编辑：段钟平

本期责任主编：刘晖

执行编辑：郑素军，张思琪，侯维

本期目录

一、主编致辞

二、学术进展

三、临床资讯

四、联系方式

月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。

“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！

“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！

一、主编致辞

端粒是位于染色体末端的重复DNA序列，与端粒保护蛋白共同维持染色体稳定性。随着细胞分裂，端粒逐渐缩短；端粒维持机制受损可导致细胞衰老和组织修复障碍。短端粒综合征（short telomere syndrome，STS）是一组以端粒异常缩短及相关多系统损伤为特征的疾病。其致病基因涉及端粒维持的多个环节，包括端粒酶及其组装、成熟相关基因（TERT、TERC、DKC1、NHP2、NOP10、PARN、WRAP53），端粒保护复合体相关基因（TINF2、ACD），以及端粒复制与维持相关基因（RTEL1、CTC1、STN1）等^[1]。相关疾病可呈常染色体显性、常染色体隐性或X连锁隐性遗传。长期队列研究显示，常染色体隐性及X连锁隐性患者的诊断年龄较早，严重骨髓衰竭及严重肝病更为常见；除TINF2相关疾病外，常染色体显性患者的诊断年龄相对较晚，肺纤维化主要见于该组成人。TINF2相关疾病虽呈常染色体显性遗传，仍可表现为儿童期起病及较重的多系统受累^[2]。同一家系中，携带相同致病变异的成员，其发病年龄、受累器官和疾病严重程度也可不同。

血液系统受累可表现为单系或多系血细胞减少，早期可能仅有持续性血小板减少或红细胞大细胞性改变，随后出现贫血、白细胞减少及进行性骨髓衰竭。骨髓检查可见造血细胞减少，部分患者表现为再生障碍性贫血。此外，STS患者发生骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险增加，应与单纯骨髓低增生所致的血细胞减少加以区分^[1,2]。对于合并脾大或门静脉高压的患者，不能将血细胞减少均归因于脾功能亢进，还需评估是否存在骨髓受累。

肺受累是成人STS的重要表现，以纤维化性间质性肺病为主，可伴肺气肿。患者常出现劳力性呼吸困难、干咳和活动耐量下降，肺功能检查可见限制性通气障碍及一氧化碳弥散量降低。胸部高分辨率CT可显示纤维化性间质改变，但缺乏STS特异性的影像学表现。肺纤维化合并不明原因血细胞减少、肝病或早发白发，尤其伴相关家族史时，应考虑端粒疾病^[3]。

肝脏受累的表现较为多样，可从无症状肝脏生化异常、胆汁淤积性改变，进展至肝纤维化、肝硬化及肝功能失代偿。STS还可累及肝脏微血管，表现为门窦血管病及非肝硬化性门静脉高压。临床可见脾大、血小板减少、食管胃底静脉曲张、腹水及侧支循环形成；肝脏病理可见结节性再生性增生等改变。部分患者肝脏生化异常较轻，却已存在明显门静脉高压，因而不能仅依据转氨酶水平判断肝脏受累程度，应结合生化指标与影像学表现，必要时行肝活检明确病变性质^[1,4]。

肝肺综合征是另一需要重视的表现。患者可因肺内血管扩张和分流出现低氧血症、呼吸困难及杵状指，即使没有明显肺纤维化，也可能发生。因此，STS患者出现呼吸困难或低氧血症时，除评估肺实质病变外，还应考虑肝肺综合征；肝肺综合征亦可与肺纤维化或肺气肿并存^[5]。这一特点对于合并门静脉高压的患者尤为重要。

皮肤黏膜表现亦可提供诊断线索。先天性角化不良是STS的经典表型，典型表现为网状皮肤色素沉着、指（趾）甲营养不良和口腔黏膜白斑。上述三联征在成人患者中可不完整或缺如，不能因缺乏典型体征而排除STS。部分患者还可出现早发白发^[1]。其他相关表现包括骨质疏松及免疫功能异常等。此外，STS患者发生头颈部及肛门生殖器区域鳞状细胞癌的风险增加，应在长期随访中予以关注^[1]。

STS的诊断需综合临床表现、家族史、端粒长度检测及遗传学结果^[1,6]。端粒长度应结合检测方法及年龄参考范围解读。Flow-FISH可测定外周血特定细胞群的端粒长度，端粒末端限制性片段分析（TRF）主要反映平均端粒长度，两者可用于辅助诊断。对于致病性尚未明确的端粒相关基因变异，应结合家系共分离分析、变异致病性评估及临床随访，进一步明确其与疾病的关系。

目前，STS的治疗仍以受累器官管理和并发症防治为主。雄激素类药物可使部分骨髓衰竭患者获得血液系统改善，但尚未有充分证据提示其可改善肺、肝病变，治疗期间仍需关注耐受性与长期安全性^[7,8]。与此同时，直接干预端粒功能的治疗已进入早期临床探索。2025年一项研究将经ZSCAN4体外处理的自体CD34⁺造血干细胞回输至患者，观察到处理后细胞端粒延长及部分血液学指标改善，但仅2例患者完成治疗，长期疗效与安全性仍待验证^[9]。对于严重骨髓衰竭或终末期肺、肝疾病患者，可由多学科团队评估移植的适宜性。2026年国际心肺移植学会发布STS与肺移植专家共识，进一步强调肺外器官受累及移植后并发症风险对评估和管理的影响^[10]。

本期月报分享一例24岁男性疑似STS患者。患者约10岁起发现持续性血小板减少，随后出现白细胞减少、肝功能异常及脾大。骨髓活检显示造血细胞减少；腹部影像提示肝脏形态异常及门静脉系统侧支循环可能；肝活检提示非硬化性门脉高压；遗传学检测发现TERT基因c.377C>A（p.Thr126Lys）杂合变异，母亲亦携带相同变异。据家属提供的病史，其母亲已去世，具体病因不详，有可疑肺纤维化病史。患者TRF检测平均端粒长度为6.76 kb，实验室报告提示较同龄人偏短。本例血细胞减少、肝脏改变及TRF检测结果共同提示端粒生物学异常，但现有证据尚不足以确诊STS，亦不足以确认该TERT变异的致病性。后续可补充Flow-FISH检测，并结合家系资料进一步评估该TERT变异的致病性。随访中应关注血细胞减少和肝脏病变是否进展，以及是否出现肺部受累。

总之，对于长期不明原因血细胞减少、脾大与肝脏病变并存的患者，应主动追溯相关家族史，将STS纳入鉴别诊断，通过多学科评估与长期随访明确病因，为患者及家属提供相应的管理与遗传咨询。

参考文献：

[1] Franke M, Ferrer A, Patnaik MM. Diagnosis and management of adult telomere biology disorders. Haematologica. 2026;111(3):797-812. doi:10.3324/haematol.2025.287739.

[2] Niewisch MR, Giri N, McReynolds LJ, et al. Disease progression and clinical outcomes in telomere biology disorders. Blood. 2022;139(12):1807-1819. doi:10.1182/blood.2021013523.

[3] del Valle KT, Carmona EM. Diagnosis and management of pulmonary manifestations of telomere biology disorders. Curr Hematol Malig Rep. 2024;19(6):285-292. doi:10.1007/s11899-023-00720-9.

[4] Nguyen KM, Ongie L, Xu P, et al. Liver-associated findings and outcomes in a telomere biology disorders clinic. Hepatol Commun. 2026;10(9):e1021. doi:10.1097/HC9.0000000000001021.

[5] Gorgy AI, Jonassaint NL, Stanley SE, et al. Hepatopulmonary syndrome is a frequent cause of dyspnea in the short telomere disorders. Chest. 2015;148(4):1019-1026. doi:10.1378/chest.15-0825.

[6] Courtwright A, King RA, Vagher J, et al. A proposed clinical diagnostic framework for short telomere syndrome. Clin Genet. 2026;110(2):139-149. doi:10.1111/cge.70190.

[7] Lee NC, Gutierrez-Rodrigues F, Shalhoub R, et al. Danazol treatment for telomere biology disorders: long-term results of a phase 1/2 study. Blood Adv. 2026;10(1):208-212. doi:10.1182/bloodadvances.2025017860.

[8] Sicre de Fontbrune F, Jouneau S, Cottin V, et al. Efficacy and safety of danazol for pulmonary fibrosis or bone-marrow failure associated with telomere-related gene mutation. ERJ Open Res. 2026;12(2):00905-2025. doi:10.1183/23120541.00905-2025.

[9] Myers KC, Davies SM, Lutzko C, et al. Clinical use of ZSCAN4 for telomere elongation in hematopoietic stem cells. NEJM Evid. 2025;4(3):EVIDoa2400252. doi:10.1056/EVIDoa2400252.

[10] Courtwright AM, Mackintosh JA, Alder JK, et al. ISHLT consensus statement on short telomere syndrome and lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2026;45(2):e83-e103. doi:10.1016/j.healun.2025.10.028.

刘晖

首都医科大学附属北京佑安医院病理科 医学博士 主任医师

中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组副组长

中国研究型医院学会肝病学分会常务委员

全国疑难及重症肝病攻关协作组委员

北京医师协会肝病专科医师分会委员

北京医学会病理学分会妇儿学组委员

北京肿瘤病理精准诊断研究会肝胆胰分会常务委员

北京整合医学会肝脏临床病理学专委会常务委员

中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会肝病科专业组常务委员

北京中西医结合学会精准医学专委会委员

二、学术进展

Pubmed最新重要文献速览（长按文末二维码或“阅读原文”可下载）

1.端粒生物学障碍患者的肝脏表现及临床结局（Hepatology Communications，2026，IF=6.00；Q1区）

2.短端粒综合征临床诊断框架的建立与建议（Clinical Genetics，2026，IF=2.10；Q3区）

3.成人端粒生物学障碍患者的恶性肿瘤谱：一项113例患者的单中心队列研究（American Journal of Hematology，2026，IF=9.40；Q1区）

4.端粒生物学障碍患者TERT启动子相关造血体细胞嵌合现象（American Journal of Hematology，2026，IF=9.40；Q1区）

5.支气管动脉增粗：端粒生物学障碍相关肺纤维化的一种新型血管表现（Respiratory Research，2026，IF=5.70；Q1区）

6.欧洲呼吸学会遗传学评估建议在间质性肺病中的临床应用价值：一项前瞻性队列研究（BMC Pulmonary Medicine，2026，IF=3.10；Q2区）

7.端粒生物学障碍相关儿童间质性肺病（Clinical and Experimental Pediatrics，2026，IF=3.90；Q1区）

8.罕见TERT p.Ala880Thr变异相关家族性肺纤维化及多系统受累：一个越南家系的表型异质性病例系列（Therapeutic Advances in Respiratory Disease，2026，IF=3.20；Q2区）

9.端粒长度异常相关疾病（NEJM Evidence，2026，IF=11.60；Q1区）

10.国际心肺移植学会关于短端粒综合征与肺移植的专家共识（The Journal of Heart and Lung Transplantation，2026，IF=6.70；Q1区）

三、临床资讯

3.1 标题：一例儿童期起病、伴肝脏及骨髓受累的疑似短端粒综合征患者

3.2 病历资料

主诉：患者男性，24岁。因“血小板减少14年余”于2026年就诊我院。

现病史：

2011年前后（10岁），因感冒检查发现PLT 89×10⁹/L，感染恢复后复查仍约89×10⁹/L。

2014年前后（14岁）感染期间PLT一度为67×10⁹/L，恢复后约89×10⁹/L。其余血象大致正常，未接受特殊治疗。

2017年（15岁）体检显示血常规：WBC 2.8×10⁹/L、PLT 46×10⁹/L、HGB 129 g/L，肝功：ALT 60 U/L、AST 51 U/L、GGT 70 U/L及总胆汁酸13.2 μmol/L；腹部超声提示肝实质回声增粗及脾大。随后于当地医院、上海和北京多家医院反复完善骨髓检查，提示粒系比例减少、巨核细胞及血小板较少，未能明确病因。基因检测发现包括TERT、ETV6在内的数个临床意义未明变异，其中TERT来源于患者母亲（图1）。其间曾使用双环醇等改善肝脏生化指标，效果不佳。

图1A 2017年患者基因检测报告中TERT变异

图1B 2017年母亲单基因位点验证报告中相同TERT变异

2021年（19岁）6月22日复查血常规：WBC 4.36×10⁹/L、HGB 141 g/L、PLT 51×10⁹/L，MCV 106.7 fL；肝功能：ALT 57 U/L、AST 48.7 U/L、GGT 89.7 U/L，ALP 89 U/L、TBIL 14.8 μmol/L、ALB 42.18 g/L。腹部超声提示脾大、胆囊壁毛糙。10月复查血常规：WBC 3.75×10⁹/L、HGB 142 g/L、PLT 53×10⁹/L，中性粒细胞绝对值1.40×10⁹/L；肝功能：ALT 79.8 U/L、AST 65.5 U/L、GGT 121.4 U/L，ALP 109.4 U/L、TBIL 16.2 μmol/L、ALB 43.9 g/L。自身免疫性疾病相关抗体筛查未见明显异常，铜蓝蛋白0.27 g/L。上海某医院肝脏MRA/MRCP提示肝脏轮廓欠规则、脾大及食管下段迂曲血管影，影像学考虑肝硬化及食管下段静脉曲张。

2022年（20岁）复查，血常规：WBC 2.99×10⁹/L、HGB 141 g/L、PLT 55×10⁹/L；肝功能：ALT 71 U/L、AST 46 U/L、GGT 99 U/L、总胆汁酸16 μmol/L。ANA 1∶100阳性、抗丙酮酸脱氢酶复合物M2-3E抗体弱阳性（20，参考≤10）。胃镜：未见食管胃底静脉曲张。骨穿：骨髓涂片显示粒系比例降低、巨核细胞成熟障碍；骨髓活检显示造血细胞约占15%，巨核细胞偶见，临床考虑原发性胆汁性胆管炎。随后完善肝穿病理：肝组织局部血窦扩张、淤血，汇管区未见明确炎症及小胆管破坏。免疫组化结果：CK7（胆管+）、CK19（胆管+）、CK8（+）、CD34（血管+）、CD10（小胆管+）、MUM1（个别+），HBsAg及HBcAg均阴性；特殊染色：网状染色（−）、Masson染色（−）、铁染色（少量+）。病理诊断认为形态学可除外原发性胆汁性胆管炎。住院期间开始熊去氧胆酸250 mg，每日3次。此后持续服用至2026年7月份。

2023-2025年，患者PLT主要波动于40～60×10⁹/L；肝功能：ALT 26～42 U/L、AST 23～41 U/L、GGT 52～105 U/L，总胆汁酸1.8～29 μmol/L，其中GGT及总胆汁酸反复升高。腹部超声提示肝实质回声改变、脾大及胆囊壁毛糙。2023年8月肝脏弹性成像测得肝硬度14.4 kPa，2025年3月复查为8.2 kPa。期间持续服用熊去氧胆酸，2025年5月起加用中药治疗，据病史疗效不明显。

2026年7月（24岁）复查，血常规：WBC 3.46×10⁹/L、PLT 49×10⁹/L；肝功：GGT 125.6 U/L、总胆汁酸52 μmol/L。腹部CT显示肝脏边缘欠光滑、左外叶体积增大、脾大及肝胃间隙迂曲血管影，影像诊断写为“肝硬化？”；7月23日两份不同设备的肝脏硬度检测分别为13.0 kPa（瞬时弹性成像）和8.96 kPa。

2026年9月完善TRF法端粒长度检测：显示平均长度6.76 kb，检测机构提示较同龄人偏短（图2）。并再次于我院进行病理阅片，结果提示：（肝穿）非硬化性门脉高压症，肝细胞结节性再生性增生，继发肝窦扩张及肝板缺血性萎缩。免疫组化： CK7（胆管及少数肝细胞+）、CK19（胆管+）、GS（中央区肝细胞+）、CD34（血管及部分肝窦+）。特殊染色： 铜（罗丹宁法，−）、铁（Perls法，少许肝细胞+）（图3）。

图2 TRF端粒长度检测影像、分布及年龄比较

图3 患者2026年肝穿病理。A图（HE 100x） 汇管区纤维化，偶见纤维隔形成，未见肝硬化；B图（CK7 100x）多数汇管区较小，门脉分支扩张；C图（D-PAS 200x）局部肝细胞结节性再生性增生；D图（HE 200x）局部汇管区旁肝窦扩张，肝板缺血性萎缩

既往史、个人史、家族史：

患者母亲已去世，具体病因尚不清楚，既往有可疑肺纤维化病史。2017年母亲单基因位点检测显示，与患者同样存在TERT c.377C>A（p.Thr126Lys）杂合变异。

现有资料汇总：

1. 血常规及肝功能动态变化及治疗时间轴

图1  患者自儿童期以来血小板与白细胞变化及主要用药时间轴

2. 腹部影像学检查结果

3. 历次骨髓穿刺/活检结果

病例特点及诊断分析

本例最有价值的线索是多系统表现，而不是某一项单独检查结果。患者自儿童期出现持续性血小板减少，随后出现白细胞/中性粒细胞减少及大细胞性改变；骨髓检查显示造血细胞减少、巨核细胞少见。同时存在慢性肝生化异常、脾大及门静脉高压相关影像学表现，母亲早逝且具有可疑肺纤维化病史，携带相同的 TERT 杂合变异。这种骨髓—肝脏—肺的跨器官组合提示应重点评估端粒相关疾病，尤其是短端粒综合征（short telomere syndrome，STS）。母亲早逝具体病因尚不明确，虽有可疑肺纤维化病史，但现有家系资料仍需进一步完善。

血液学异常不宜简单归因于脾功能亢进。患者曾有MCV 106.7 fL、白细胞及中性粒细胞减少，骨髓活检显示造血细胞约占15%、巨核细胞偶见，提示骨髓造血不足可能与脾功能亢进共同参与血细胞减少。建议由血液科结合既往骨髓标本复核形态及取材质量，并根据临床情况进一步评估遗传性骨髓衰竭、克隆性造血及骨髓增生异常综合征等；同时复核既往检出的 ETV6 等其他变异，避免将全部临床表现简单归因于 TERT 变异。

肝脏病变的性质较此前有了更明确的认识。2026年9月对2022年肝穿刺标本进行病理会诊复核，报告明确诊断为非肝硬化性门脉高压症、肝细胞结节性再生性增生，并伴肝窦扩张及肝板缺血性萎缩。镜下未见肝硬化，肝实质无明显炎症及坏死；部分汇管区存在轻度纤维化，部分区域未见相应口径的门静脉支，终末支内可见门静脉小支扩张。这些组织学表现结合患者长期血小板减少、脾大及影像学提示的侧支循环，支持非肝硬化性门静脉高压的诊断，并提示应进一步评估门窦血管病（porto-sinusoidal vascular disorder，PSVD）相关病变。结节性再生性增生是其中具有重要诊断价值的组织学改变，但仍需结合临床、影像及病理资料综合判断。患者不同时间及设备测得的肝硬度为8.2～14.4 kPa，不能据此简单推断肝硬化；2022年胃镜未见食管胃底静脉曲张，也不能排除后续或其他形式的门静脉高压。另一方面，患者曾有抗丙酮酸脱氢酶复合物M2-3E抗体弱阳性，但现有肝组织未见明确小胆管破坏，结合既往碱性磷酸酶未见持续明显升高，目前仍缺乏充分证据确诊原发性胆汁性胆管炎（PBC），需结合后续胆汁淤积指标及相关抗体综合判断。

遗传学和端粒检测为端粒相关疾病提供了进一步线索，但尚未形成完整的确证证据链。患者与母亲均携带 TERT c.377C>A（p.Thr126Lys）杂合变异；据补充病史，母亲疑似患有肺纤维化，但具体死亡原因尚不清楚。肺纤维化是TERT相关端粒生物学疾病的重要临床表现之一，与患者的骨髓造血异常、非肝硬化性门静脉高压及端粒长度偏短共同构成跨器官表型线索。母子两代均携带该变异，且临床表现均处于端粒生物学疾病谱系，提示存在家系共分离支持；但目前仅有母亲这一名受累亲属提供共分离信息，证据强度有限，需谨慎评估。患者TRF法检测的平均端粒长度为6.76 kb，实验室提示较同龄人偏短，但仍需结合检测方法及年龄校正参考范围解释，不能仅凭单一绝对值确诊STS。

既往文献方面，Maryoung等在一项纳入199例携带TERT、TERC、PARN或RTEL1胚系变异的端粒相关肺纤维化研究中，于补充表1列出TERT c.377C>A（p.Thr126Lys），共记录2例携带者[11]。但该研究未对p.Thr126Lys单独开展端粒酶活性、端粒延伸或其他变异功能实验，也未提供足以单独确定该位点致病性的证据。变异致病性评估方面，ACMG评分为PM1+PM2，归为VUS。

综上，本例临床表型及端粒长度结果提示端粒生物学疾病的可能性；母亲可疑肺纤维化病史且携带相同TERT变异，为该变异提供了有限的家系共分离支持。有条件可进一步完善年龄校正的Flow-FISH端粒长度检测、TERT端粒酶活性或端粒延伸功能实验，并补充其他家系成员的临床表型及遗传学资料，以进一步明确STS诊断及其与肝脏病变的关系。

[11] Maryoung L, Yue Y, Young A, et al. Somatic mutations in telomerase promoter counterbalance germline loss-of-function mutations. J Clin Invest. 2017;127(3):982-986. doi:10.1172/JCI91161.

3.3 供稿专家简介

刘晖

首都医科大学附属北京佑安医院病理科 医学博士 主任医师

中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组副组长

中国研究型医院学会肝病学分会常务委员

全国疑难及重症肝病攻关协作组委员

北京医师协会肝病专科医师分会委员

北京医学会病理学分会妇儿学组委员

北京肿瘤病理精准诊断研究会肝胆胰分会常务委员

北京整合医学会肝脏临床病理学专委会常务委员

中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会肝病科专业组常务委员

北京中西医结合学会精准医学专委会委员

张思琪

首都医科大学附属北京佑安医院 博士研究生

四、联系方式

▶投稿邮箱：yichuandaixie2020@163.com（用于征集典型病例、PPT或委员会动态信息）

▶联系电话：010-83997658

▶联系地址：北京市丰台区右安门外西头条8号佑安医院C楼7层