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Collaboration Network of Genetic/Metabolic Liver Diseases
糖原累积病-Ia
来源:北京佑安医院
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作者:罗磊
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发布时间: 2019-07-03
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罗磊
糖原累积病Ia（GSD-Ia）是一种糖原分解酶缺乏的常染色体隐形遗传疾病。由于葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase基因编码）缺乏，糖原分解异常，糖原在肝脏、肾脏等组织中贮积量增加，引起肝肾肿大、餐间低血糖、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高尿酸血症、高乳酸血症等症状。GSD-Ia又名Von Gierke病或Gierke病，总发病率占GSD-I型的80%以上，整体的发病率约为1/10万。
疾病历史
1929年, Von Gierke通过对2个患者小孩的尸检发现其肝脏与肾脏出现大量的糖原的堆积，从而第一次描述了糖原累积病。 1952年, Cori等发现类似的6个Von Gierke病患儿，进一步的证实G6PD酶活性的缺失，从而第一次阐述了酶活性遗传的代谢病。人类G6Pase酶基因是一种单拷贝基因（OMIM#61374221），长度为13.6kb，由5个外显子组成，该基因于1993年被Lei的团队克隆成功。
临床表现
本病患儿可在出生时即有低血糖以及乳酸性酸中毒，但出生后3-6月出现肝脏肿大或低血糖症状的情况更多见。患儿因出现高乳酸血症，从而出现明显的代谢性酸中毒，常出现明显的呼吸过度，甚至诱发肺炎。患儿常出现体形矮小，四肢较短，骨质疏松，骨龄落后于实际年龄2～3岁，但显肥胖，尤其两颊和臂部皮下脂肪丰满，使患者呈现“娃娃状”的表征(称为Deber综合症)，还表现为肝肾肿大、餐间低血糖（餐后3-4小时血糖可低于2.2mmol/L）、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高尿酸血症、高乳酸血症等，青春期后可并发痛风。随年龄增长部分患儿可自行缓解（但随之而来的是肝肾的长期并发症的出现），低血糖发作减轻，感染也易于控制，可继续生长至成年。婴幼儿患者临床表现明显者，一般预后不佳。
对于长期并发症而言，虽然肝脏肿大会随之年轻的增大而减轻，但肝腺瘤的发病率明显增加，有研究表明：对于大于25岁的患者而言，有超过70-80%的GSD-I型患者发生肝腺瘤，且主要表现为个小、多发、无包膜的腺瘤，常因产生过量铁调素而出现贫血症状，其中10%的腺瘤患者会发生恶性转化。目前对于肝腺瘤的形成原因不明，无法预防，且有研究表明：良好的饮食控制并不能预防腺瘤的发生。对于肾脏并发症而言，主要表现为前端肾小管功能异常，肾小管硬化或者肾功能衰竭等；对于大于4岁的女性患儿，可出现多囊卵巢，但目前的研究未发现对于生育的影响；有一部分患者出现肺静脉高压；对于高甘油三酯的患者，尤其对于严重且持续的高甘油三酯血症的患者（＞1000mg/dl）,有发生急性胰腺炎的危险。一部分患者有明显的出血倾向，主要表现为反复的鼻出血、皮肤擦伤出血不易止、女性月经量过多等，目前的解释原因是血小板功能异常，该类功能的异常是继发于代谢异常，并可以通过纠正代谢异常而纠正。
临床检查
本病空腹以及餐间血糖定量常明显低于正常；葡萄糖耐量试验类似于糖尿病患者耐量曲线；血乳酸、尿酸升高；血胆固醇、甘油三酯升高；贫血。腹部B超提示肝大、肾大，但无门脉高压。
G-6-P酶缺乏的患者在应用促使糖原分解或使其它已糖转变为葡萄糖的方法时，血糖不升高。①肾上腺素试验：注射肾上腺素l小时血糖上升的数值不超过空腹血糖的30％；②胰高血糖素试验：注射胰高血糖素后血糖在1小时内不升高，而血乳酸却显著升高；
活组织检查在光镜下可见肝细胞肿胀，胞浆空淡，核小而居中，酷似植物细胞。肝窦狭窄或消失，呈现出镶嵌状图像。空泡核明显，常见脂肪变，轻至重度不等。纤维化一般比较轻。电镜下见胞浆及核内有大量的糖原颗粒。PAS染色显示肝细胞中大量的阳性物质，肝脏中糖原定量明显升高为(5～15)g／100g湿肝，G-6-P酶活性测定在正常的10％以下，此为确诊依据。基于基因检测的无创性以及接近100%的诊断效率，目前肝活检G6Pase已经不作为首选的确诊方法。
明确诊断
肝脏中糖原定量明显升高为(5～15)g/100g湿肝，G-6-P酶活性测定在正常的10％以下，可明确诊断。
基于基因检测的无创性以及接近100%的诊断效率，目前肝活检G6Pase已不作为首选的确诊方法。迄今为止，G6Pase基因编码区已出现84余种突变，研究发现在不同地区和地理来源的人群中有几种常见的突变类型，如R83C和Q347X突变在白人中最常见。而727G-T突变和R83H突变是中国人最常见的突变，可占中国人总突变的90%以上。
鉴别诊断
目前主要是和其他类型的糖原类疾病进行鉴别，如GSDIII, GSD VI与GSD IX等，可以通过肝活检或者基因检测明确区分。
治疗
1、饮食治疗是治疗该类疾病的核心环节
1984年Chen等提出食用生的、不加热的玉米粉，每次2g/kg，每6h/次，可维持血糖正常，是目前的主流治疗方案。饮食中蛋白质含量可按正常标准，不宜过多，脂肪应少。通过饮食治疗虽能明显改善患者生长发育和代谢紊乱综合征，但不能逆转一些长期并发症如肝脏腺瘤发生和进行性肾功能不全的出现。
2、肝移植
GSD-Ia患者进行肝移植的情况如下：对于饮食治疗无反应且无法切除的肝腺瘤患者；出现肿瘤严重的压迫症状；大量出现或者有转化为肝细胞癌迹象时。在国外已报道肝移植成功数十例。Faivre长期随访研究表明，肝移植后可以使患者代谢平衡，赶上正常生长速度，提高生命质量。
3、基因治疗
目前主要使用腺病毒载体或者腺病毒相关病毒载体小鼠模型与狗模型等动物模型中进行，相应的结果已经证实了其强大的潜力，但是基因治疗之后的转基因表达的逐渐消失仍然是目前基因治疗的主要挑战。此外，肝细胞治疗也可能是未来的一个治疗选择。
4.对症治疗
纠正血糖后的高脂血症可用安妥明50mg/（kg•d）。高尿酸血症如采用饮食疗法不能控制时，可用别嘌呤醇5～10mg/（kg•d）。激素治疗有益于维持正常血糖水平、提高食欲。对有心力衰竭、肾功能损害和营养缺乏均应采取相应的对症治疗。
产前筛查
由于GSDIa的严重性、GSDIa父母再生新生儿的高发病率（25%）及缺乏相应的病因治疗导致一些家庭需要再次生育，从而提出了产前诊断的需求。产前明确诊断便于早期终止妊娠，达到优生的目的。正常羊水细胞培养中并无G-6-P酶，因此不可能通过羊水作产前诊断。通过胎儿的DNA分析是惟一可靠的产前诊断方法。在为双亲均为杂合子的胎儿在孕24周时，从胎儿的绒膜绒毛穿刺样本中提取DNA分析，提示该胎儿收到了两个正常的G-6-P酶的等位基因。
预后
新生儿和婴儿由于身体免疫系统发育不成熟，疾病较严重，治疗难度大。年龄较大的儿童，具有一定的抵抗力，治疗也较容易。本病为遗传性疾病，故难以根治，但近些年发展起来的基因治疗，有可能使糖原累积病得到根治。
罗磊，南昌大学二附院感染科医学博士，主要从事遗传代谢性肝病与非酒精性脂肪性肝病相关研究。
疾病历史
1929年, Von Gierke通过对2个患者小孩的尸检发现其肝脏与肾脏出现大量的糖原的堆积，从而第一次描述了糖原累积病。 1952年, Cori等发现类似的6个Von Gierke病患儿，进一步的证实G6PD酶活性的缺失，从而第一次阐述了酶活性遗传的代谢病。人类G6Pase酶基因是一种单拷贝基因（OMIM#61374221），长度为13.6kb，由5个外显子组成，该基因于1993年被Lei的团队克隆成功。
临床表现
本病患儿可在出生时即有低血糖以及乳酸性酸中毒，但出生后3-6月出现肝脏肿大或低血糖症状的情况更多见。患儿因出现高乳酸血症，从而出现明显的代谢性酸中毒，常出现明显的呼吸过度，甚至诱发肺炎。患儿常出现体形矮小，四肢较短，骨质疏松，骨龄落后于实际年龄2～3岁，但显肥胖，尤其两颊和臂部皮下脂肪丰满，使患者呈现“娃娃状”的表征(称为Deber综合症)，还表现为肝肾肿大、餐间低血糖（餐后3-4小时血糖可低于2.2mmol/L）、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高尿酸血症、高乳酸血症等，青春期后可并发痛风。随年龄增长部分患儿可自行缓解（但随之而来的是肝肾的长期并发症的出现），低血糖发作减轻，感染也易于控制，可继续生长至成年。婴幼儿患者临床表现明显者，一般预后不佳。
对于长期并发症而言，虽然肝脏肿大会随之年轻的增大而减轻，但肝腺瘤的发病率明显增加，有研究表明：对于大于25岁的患者而言，有超过70-80%的GSD-I型患者发生肝腺瘤，且主要表现为个小、多发、无包膜的腺瘤，常因产生过量铁调素而出现贫血症状，其中10%的腺瘤患者会发生恶性转化。目前对于肝腺瘤的形成原因不明，无法预防，且有研究表明：良好的饮食控制并不能预防腺瘤的发生。对于肾脏并发症而言，主要表现为前端肾小管功能异常，肾小管硬化或者肾功能衰竭等；对于大于4岁的女性患儿，可出现多囊卵巢，但目前的研究未发现对于生育的影响；有一部分患者出现肺静脉高压；对于高甘油三酯的患者，尤其对于严重且持续的高甘油三酯血症的患者（＞1000mg/dl）,有发生急性胰腺炎的危险。一部分患者有明显的出血倾向，主要表现为反复的鼻出血、皮肤擦伤出血不易止、女性月经量过多等，目前的解释原因是血小板功能异常，该类功能的异常是继发于代谢异常，并可以通过纠正代谢异常而纠正。
临床检查
本病空腹以及餐间血糖定量常明显低于正常；葡萄糖耐量试验类似于糖尿病患者耐量曲线；血乳酸、尿酸升高；血胆固醇、甘油三酯升高；贫血。腹部B超提示肝大、肾大，但无门脉高压。
G-6-P酶缺乏的患者在应用促使糖原分解或使其它已糖转变为葡萄糖的方法时，血糖不升高。①肾上腺素试验：注射肾上腺素l小时血糖上升的数值不超过空腹血糖的30％；②胰高血糖素试验：注射胰高血糖素后血糖在1小时内不升高，而血乳酸却显著升高；
活组织检查在光镜下可见肝细胞肿胀，胞浆空淡，核小而居中，酷似植物细胞。肝窦狭窄或消失，呈现出镶嵌状图像。空泡核明显，常见脂肪变，轻至重度不等。纤维化一般比较轻。电镜下见胞浆及核内有大量的糖原颗粒。PAS染色显示肝细胞中大量的阳性物质，肝脏中糖原定量明显升高为(5～15)g／100g湿肝，G-6-P酶活性测定在正常的10％以下，此为确诊依据。基于基因检测的无创性以及接近100%的诊断效率，目前肝活检G6Pase已经不作为首选的确诊方法。
明确诊断
肝脏中糖原定量明显升高为(5～15)g/100g湿肝，G-6-P酶活性测定在正常的10％以下，可明确诊断。
基于基因检测的无创性以及接近100%的诊断效率，目前肝活检G6Pase已不作为首选的确诊方法。迄今为止，G6Pase基因编码区已出现84余种突变，研究发现在不同地区和地理来源的人群中有几种常见的突变类型，如R83C和Q347X突变在白人中最常见。而727G-T突变和R83H突变是中国人最常见的突变，可占中国人总突变的90%以上。
鉴别诊断
目前主要是和其他类型的糖原类疾病进行鉴别，如GSDIII, GSD VI与GSD IX等，可以通过肝活检或者基因检测明确区分。
治疗
1、饮食治疗是治疗该类疾病的核心环节
1984年Chen等提出食用生的、不加热的玉米粉，每次2g/kg，每6h/次，可维持血糖正常，是目前的主流治疗方案。饮食中蛋白质含量可按正常标准，不宜过多，脂肪应少。通过饮食治疗虽能明显改善患者生长发育和代谢紊乱综合征，但不能逆转一些长期并发症如肝脏腺瘤发生和进行性肾功能不全的出现。
2、肝移植
GSD-Ia患者进行肝移植的情况如下：对于饮食治疗无反应且无法切除的肝腺瘤患者；出现肿瘤严重的压迫症状；大量出现或者有转化为肝细胞癌迹象时。在国外已报道肝移植成功数十例。Faivre长期随访研究表明，肝移植后可以使患者代谢平衡，赶上正常生长速度，提高生命质量。
3、基因治疗
目前主要使用腺病毒载体或者腺病毒相关病毒载体小鼠模型与狗模型等动物模型中进行，相应的结果已经证实了其强大的潜力，但是基因治疗之后的转基因表达的逐渐消失仍然是目前基因治疗的主要挑战。此外，肝细胞治疗也可能是未来的一个治疗选择。
4.对症治疗
纠正血糖后的高脂血症可用安妥明50mg/（kg•d）。高尿酸血症如采用饮食疗法不能控制时，可用别嘌呤醇5～10mg/（kg•d）。激素治疗有益于维持正常血糖水平、提高食欲。对有心力衰竭、肾功能损害和营养缺乏均应采取相应的对症治疗。
产前筛查
由于GSDIa的严重性、GSDIa父母再生新生儿的高发病率（25%）及缺乏相应的病因治疗导致一些家庭需要再次生育，从而提出了产前诊断的需求。产前明确诊断便于早期终止妊娠，达到优生的目的。正常羊水细胞培养中并无G-6-P酶，因此不可能通过羊水作产前诊断。通过胎儿的DNA分析是惟一可靠的产前诊断方法。在为双亲均为杂合子的胎儿在孕24周时，从胎儿的绒膜绒毛穿刺样本中提取DNA分析，提示该胎儿收到了两个正常的G-6-P酶的等位基因。
预后
新生儿和婴儿由于身体免疫系统发育不成熟，疾病较严重，治疗难度大。年龄较大的儿童，具有一定的抵抗力，治疗也较容易。本病为遗传性疾病，故难以根治，但近些年发展起来的基因治疗，有可能使糖原累积病得到根治。
罗磊，南昌大学二附院感染科医学博士，主要从事遗传代谢性肝病与非酒精性脂肪性肝病相关研究。