每年2月的最后一天，是世界罕见病日。 2月27日，由国家卫健委委托罕见病诊疗与保障专家委员会办公室、中国医学科学院、北京协和医院牵头制定的中国第一部关于罕见病的诊疗指南——《罕见病诊疗指南（2019年版）》（下称《指南》）发布。该指南从疾病的概述、病因、流行病学、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗和管理等方面进行了全方位的阐述。在为每个疾病附上简明扼要的诊疗流程图的编写过程中，特别参考了最新的国内外单病种指南、诊疗规范和专家共识，并提供了重要的参考文献，可以说是迄今为止我国第一部内容全面、质量过硬的121种罕见病诊疗之指南。
接下来，就随着小编一起走进指南，共同来学习一下肝病科罕见病——肝豆状核变性。
概述
肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）是一种常染色体隐性遗传病。由位于第13号染色体的ATP7B基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍，铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等脏器蓄积，出现一系列临床表现。如果不治疗，疾病发展可致命；如果早期诊断和治疗，患者可有正常的生活和寿命。
病因和流行病学
ATP7B位于13q14.3，含21个外显子，编码铜转运蛋白-P型ATP酶。已报道的ATP7B突变超过500种（http://www.hgmd.cf.ac.μk），存在人种差异，中国人最常见突变是c.2333G＞T，p.R778L（34.5％）、c.2621C＞L，p.A874V（11.9％）和c.2975C＞T，p.P992L（9.7％）。ATP7B基因突变导致P型ATP酶功能障碍，肝脏铜蓝蛋白合成减少，胆道铜排泄障碍，铜在肝脏沉积，肝细胞坏死，所释放的游离铜沉积于神经、肾脏、角膜等其他脏器，导致多脏器损害。
肝豆状核变性在人群中的发生率为1/30 000，ATP7B基因突变携带率为1/90。近年来不同研究表明，其实际发病率可能更高。
临床表现
肝豆状核变性可累及全身多个脏器，临床表现多样。发病年龄多为3～60岁，也有8个月及70多岁发病的患者报道。儿童患者多以肝脏受累为首发表现，青少年及成人以神经系统受累为首发症状的患者较多。
肝豆状核变性患者肝脏病变是病理基础，可表现为无症状的转氨酶持续升高、慢性肝炎、肝硬化和急性肝功能衰竭。神经系统受累可表现为运动功能障碍、震颤、共济失调、舞蹈症、自主运动障碍、肌张力障碍，一些患者表现为面具脸、四肢僵硬、步态异常等。一些患者合并精神行为异常，如淡漠、攻击行为、性格改变等。肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿、微量蛋白尿等。血液系统受累可表现为溶血性贫血、肝硬化、脾功能亢进致血液三系下降、凝血功能异常等。相对少见的受累系统还包括骨关节、心脏、内分泌和生殖系统等。
辅助检查
1.实验室检查
（1）常规检查：若累及血液系统，可出现贫血、白细胞下降、血小板下降；肝功能检查可见肝酶升高、胆红素升高、胆汁酸升高、凝血时间延长和低蛋白血症等；肾脏检查可见血尿、蛋白尿等。
（2）铜代谢相关检查：绝大多数患者血铜蓝蛋白＜0.2g/L，如果＜0.1g/L强烈提示肝豆状核变性。24小时尿铜在成人患者中＞100μg为诊断标准之一，在儿童患者中＞40μg为诊断标准之一。
2.影像学检查
（1）腹部B超：轻者仅表现为密度增强、减低或不均，还可以表现为肝实质光点增粗、肝脏增大，甚至结节状改变、脾大等肝硬化表现。
（2）头颅核磁：约85％神经型患者头颅核磁显示异常，主要累及基底节，也可出现中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质等部位的异常信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。在神经系统症状出现之前，部分患者也可出现头颅核磁的异常改变。
3.眼科裂隙灯检查
由于铜沉积于角膜后弹力层，在角膜与巩膜的内表面上出现绿色或金褐色的角膜色素环，即K-F环。有研究提示，肝脏型肝豆状核变性患者中K-F环阳性率为55％，在神经型患者中K-F环阳性率高达90％。在儿童症状前患者中，K-F环阳性率较低。
4.病理学检查
肝脏活检：肝脏最早的组织学异常包括轻度脂肪变性、肝细胞内糖原化和局灶性肝细胞坏死。伴随着病程进展，可出现纤维化、肝硬化。肝豆状核变性患者肝铜含量＞250μg/g（干重），但铜在肝脏中分布不均，铜含量测定可能会受所取标本的影响。
诊断
肝豆状核变性的诊断主要依靠临床表现、辅助检查及基因分析。
根据国内2008年肝豆状核变性的诊断与治疗指南，患者具有锥体外系症状或肝病表现，K-F环阳性，血清铜蓝蛋白低于0.2g/L，24小时尿铜＞100μg（儿童24小时尿铜＞40μg），可临床诊断为肝豆状核变性。对不符合以上诊断指标的患者，应进一步行ATP7B基因突变检测，发现2个等位基因致病突变具有确诊价值。
鉴别诊断
对于肝脏受累为主的患者，应与慢性病毒性感染、自身免疫性肝炎、非酒精性肝硬化、药物性肝损、原发性硬化性胆管炎、HFE相关的原发性血色素沉着症、α1抗胰蛋白缺乏症和酒精性肝病等鉴别。
对于神经系统受累为主的患者，应与帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿病、原发性震颤、神经退行性病变、中枢神经系统肿瘤及其他遗传代谢病鉴别。
肝豆患者铜蓝蛋白降低、24小时尿铜增高和ATP7B基因检出致病突变有利于和其他疾病鉴别。
治疗
治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。
1.铜螯合剂 可使血液和组织中过量游离铜从尿液中排出。
（1）青霉胺：为首选一线治疗药物，可用于所有临床类型的肝豆状核变性患者，成人剂量为750～1000mg/d，最大剂量为2000mg/d，儿童剂量为15～30mg/（kg·d），分2～3次服用，应从小剂量开始，每3～4天递增，维持治疗期建议24小时尿铜维持在200～500μg。两餐之间服药，勿与锌剂或其他药物混服。副作用：早期可出现过敏反应、血白细胞或血小板降低，在部分神经型肝豆状核变性患者中，有可能加重神经系统症状；远期可出现骨髓抑制、肾损害、皮肤损害、药物性狼疮等。
（2）曲恩汀：常作为青霉胺不耐受的二线用药。国内尚无此药，国外推荐剂量为900～2700mg/d，分3次服用，维持量为900～1500mg/d。儿童剂量为20mg/（kg·d），分2次或3次，饭前1小时或饭后3小时服用。副作用：相对青霉胺较少，在早期也可以使神经系统症状加重，在应用过程中可出现可逆性缺铁性贫血。
（3）二巯丁二酸胶囊：在国内常作为青霉胺不耐受的二线口服药，成人0.5g，每天3次；儿童每次10mg/kg或350mg/m2，每天3次。副作用：常见恶心、呕吐、腹泻、食欲丧失、稀便等胃肠道反应；偶见皮疹，血清氨基转移酶一过性升高；偶见中性粒细胞减少。
（4）二巯丁二酸钠注射液：5mg/kg溶于5％葡萄糖溶液500ml中缓慢静脉滴注，每日1次，6天为1个疗程，2个疗程之间休息1～2天，连续注射6～10个疗程。副作用主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐，部分患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。
2.金属硫蛋白诱导剂 主要为锌剂。金属硫蛋白在小肠黏膜细胞中和铜结合，从而阻止铜离子进入血液循环，使铜通过粪便排出。推荐用于有症状的肝豆状核变性患者的维持期治疗，同时也可作为症状前儿童患者的一线用药。目前常用的锌制剂包括硫酸锌、葡萄糖酸锌、醋酸锌等。根据年龄和体重服用不同的剂量（元素锌）：成人剂量为150mg／d，分3次口服；＜5岁：50mg/d，分2次服用；5～15岁：75mg/d，分3次服用；应在餐前半小时服用，不与青霉胺同服。维持治疗时期24小时尿铜需＜100μg。副作用：可有胃肠道刺激症状，无症状血清脂肪酶和（或）淀粉酶升高，缺铁性贫血。
3.肝移植 当患者出现暴发性肝衰竭、失代偿性肝硬化、药物治疗无效和难以控制的神经系统症状时，可考虑肝移植。
4.对症治疗 对于出现了神经、血液等系统症状的患者，可分别予对症治疗。
5.遗传咨询 肝豆状核变性为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。
参考文献：略
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