主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会；中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组
总编辑：段钟平
本期责任主编：林勇
执行编辑：郑素军，梁晨，侯维
本期目录
一、主编致辞
二、学术进展
三、临床资讯
四、联系方式
月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。
“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！
“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！
一、主编致辞
囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是一种常染色体隐性遗传性疾病，在高加索人群中较常见，发病率约为1/1800至1/25000，在亚洲人群（日本）中发病率则低至1/350000。其主要由于基因突变导致囊性纤维化跨膜转导调节蛋白（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）功能障碍，进而导致上皮细胞中氯离子和水分泌的减少，细胞外分泌液含水减少，含盐量升高，黏液堆积，阻塞一些器官（如呼吸道、胰腺等外分泌器官）的管腔。
本病的临床表现复杂多样，主要特征为慢性进展性阻塞性肺疾病，同时伴多系统受累，CF多累及包括汗腺、肺、鼻窦、胰腺、肝、胆道、肠道及生殖系统的外分泌腺，其中以呼吸系统损害最为突出。肺受累程度，是发病率和死亡率的关键决定因素。99%的男性患者因梗阻性无精子症而不孕，87%的患者有外分泌胰腺功能不全，此外，约32%的患者可受累于肝脏，导致一系列广泛的肝胆疾病，统称为囊性纤维化肝疾病（CFLD），包括肝酶升高、肝脂肪变性、新生儿胆汁淤积、局灶性胆汁性肝硬化、多小叶性肝硬化和胆管病。其中约2-3%可进展为不可逆的多结节性胆汁性肝硬化。
囊性纤维化的诊断标准包括1个或多个特定器官的表现（如胰腺外分泌功能不全的表现，包括蛋白质和脂肪消化不良、脂肪腹泻和生长不良；反复肺部感染、炎症，慢性进展性阻塞性肺疾病；男性泌尿生殖系统畸形，如输精管缺如）以及汗液氯离子水平升高或CFTR基因中2个致病变异的基因验证。多数新生儿筛查方法包括血斑中的免疫反应胰蛋白酶测定（IRT），然后对CFTR变异进行DNA检测。 汗液氯离子测试是囊性纤维化的主要诊断检测，其敏感性（99%）和特异性（93%）较高。汗液中氯离子浓度升高（≥60mmol/L）支持此疾病诊断，中等水平的汗液氯离子（30-59mmol/L）需要进一步的生化检测、基因检测或鼻腔电位差测量，并进行长期随访，因为一些病患可能在后期会被确诊为明确的囊性纤维化，从前瞻性和回顾性病例系列以及登记研究预测，这样的患病率介于6%到48%[1-3]。
目前已知的CFTR突变有2000多个，最常见的突变是c.1521_1523delCTT (p.Phe508del)，存在于70%的欧美CF人群中，我国最常见的是c.2909G>A(p.Gly970Asp)，占我国CF人群的15%，其中CFTR基因 c.1766+5G>T变异目前为止仅在中国人群中报道。
治疗上，需采取患者教育、规律评估、物理治疗、营养支持、遗传咨询、心理干预、运动指导等多学科合作的综合治疗模式。清除气道分泌物和控制感染是CF患者肺部治疗的主要目的。对终末肺的CF患者推荐行肺移植。合并囊性纤维化肝疾病患者的治疗以保肝对症、促进胆汁排泄为主，目前仍缺乏延缓或改善CFLD病情进展的药物，因UDCA总体耐受性良好，可以服用UDCA改善肝功能异常。
本期月刊报道1例主要表现为肺部感染合并肝硬化、巨脾的囊性纤维化患儿，诊断过程略为曲折。其首诊以“鼻出血、血小板减少” 就诊外院血液科，基因的解读重点关注血液系统疾病，而忽略了肺、肝脏方面的问题，故未发现有意义的突变。即使到我院最初的肝穿及影像也各自考虑不同的问题，直到最终重新解读基因检测，并与影像、病理科互相沟通，终于发现与临床表型相一致的基因突变（CFTR基因c.1766+5G>T纯合变异），最终柳暗花明。
参考文献
[1]Ong T, Ramsey BW. Cystic Fibrosis: A Review. JAMA. 2023 Jun 6;329(21):1859-1871. pii: 2805701. doi: 10.1001/jama.2023.8120. PubMed PMID: 37278811.
[2]rasemann H, Ratjen F. Cystic Fibrosis. N Engl J Med. 2023 Nov 2;389(18):1693-1707. doi: 10.1056/NEJMra2216474. PubMed PMID: 37913507.
[3]Shteinberg M, Haq IJ, Polineni D, Davies JC. Cystic fibrosis. Lancet. 2021 Jun 5;397(10290):2195-2211. pii: S0140-6736(20)32542-3. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32542-3. PubMed PMID: 34090606.
林勇
博士，副主任医师
福建医科大学孟超肝胆医院 代谢性肝病科
中华预防医学会感染性疾病防控分会青年委员
福建省中西医结合学会肝病学分会肝癌学组委员
福州市中医药学会肝胆病分会第一届委员会委员
二、学术进展
Pubmed最新重要文献速览（长按文末二维码或“阅读原文”可下载）
1.囊性纤维化筛查、评估和管理的肝胆病共识建议（Hepatology，2023，IF=13.50; Q1区）
2.囊性纤维化相关肝病儿童严重肝纤维化进展较快的风险因素研究（Liver international，2023，IF=6.70; Q1区）
3.囊性纤维化患者肝移植后肺功能下降得到缓解（Liver transplantation，2023，IF=4.60; Q1区）
4.身体活动和肝脏疾病影响患有囊性纤维化的青少年的无脂肪质量（European journal of pediatrics，2023，IF=3.60; Q1区）
5.CFTR调节剂对囊性纤维化儿童的肝纤维化血清生物标志物的影响（Hepatology communications，2023，IF=5.10; Q2区）
6.日本囊性纤维化患者的临床与遗传学特征（Journal of human genetics，2023，IF=3.50; Q2区）
7.多中心研究囊性纤维化患儿伴结节性肝脏的长期超声随访和肝脏结局（Journal of Cystic Fibrosis，2023，IF=5.20; Q2区）
8.无法接受CFTR调节剂治疗的囊性纤维化和严重肝病患者的CFTR突变的特征（Journal of Cystic Fibrosis，2023，IF=5.20; Q2区）
9.囊性纤维化肝病的自然史 一项前瞻性队列研究（Journal of Cystic Fibrosis，2023，IF=5.20; Q2区）
10.elexacaftor/tezacaftor/ivacaftorin治疗囊性纤维化患者的真实世界安全性和有效性研究（Journal of Cystic Fibrosis，2023，IF=5.20; Q2区）
三、临床资讯
3.1 病例分享：1例囊性纤维化病例
患儿男性，11岁，肝功异常1月。
现病史：入院前1月因“反复鼻出血3年，发现血小板减少”就诊当地医院，检查发现肝功异常，生化：ALT 62U/L、AST 61U/L、GGT 82U/L、TBIL 15.4µmol/L、ALB 39.3g/L；血常规：PLT 76×109/L；凝血：PT 14.8s、PTA 62.7%、INR 1.29；乙肝两对半：HBsAb阳性，余项阴性；免疫球蛋白：正常；自身抗体、HIV、梅毒抗体阴性；巨细胞病毒、抗单纯疱疹I型IgM阴性、IgG阳性，抗单纯疱疹II型、风疹病毒、细小病毒IgG、IgM均阴性，抗弓形体M抗体阴性。诊治不详。后转诊福建省协和医院，行骨穿：巨核细胞成熟障碍；全外显子基因测序：未检测到与患者表型较相符、致病性可能较高的变异，SLFN14、TUBB1基因杂合变异，但致病证据不充分。为进一步治疗转诊我院，诊为“肝功异常”收入院。
既往史及家族史：幼年起反复肺炎，反复鼻出血3年；父亲患“慢性乙型病毒性肝炎”，父母无近亲结婚。
查体：T 36.3℃，P86次/分，R 20次/分, BP 89/59mmHg，体重：36kg（＜50%，标准37.69kg），身高：126cm（＜3%, 标准146cm）（参考“中国2-18岁男童升高体重百分位曲线图”）。神志清楚，面色晦暗，皮肤巩膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣。双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心脏听诊无异常，腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝于右锁骨中线肋缘下及剑突下2cm可触及，脾于左肋缘下5cm可触及，质韧，无压痛，移动性浊音可疑阳性。
辅助检查：肝功：ALT 165U/L、AST 132U/L、TBIL 11.2µmol/L、GGT 136U/L、ALP 421U/L、TBA 12.3µmol/L、ALB 41g/L；血常规：WBC 4.13×109/L、NE 46.7%、HB 127g/L、PLT 77×109/L；CRP 0.44mg/L，PCT0.07ng/ml；凝血：PT 16.6s、PTA 63.0%、INR 1.37、APTT 44.2s；血清铁蛋白: 14.29ng/ml; HBVDNA＜500IU/ml；甲、丙、丁、戊型肝炎病原学均阴性，自身抗体全套阴性，免疫球蛋白、甲状腺功能正常；EB病毒核抗体IgG 382U/ml、衣壳抗体IgG 227U/ml、衣壳抗体IgM、EB病毒早期抗体IgM正常；呼吸道抗体九项：抗腺病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原体、衣原体、甲型、乙型流感病毒抗体、嗜肺军团菌、Q热立克次体、副流感病毒1,2,3型抗体均阴性。铜蓝蛋白：0.277g/L（正常范围），α-抗胰蛋白酶1.69g/L（正常范围）；24h尿铜：9.7µg/24h（正常范围）；8月14日、8月17日两次痰培养：铜绿假单胞菌，8月26日、8月28日两次痰培养：金黄色葡萄球菌3+。
影像学检查：彩超：肝声像呈弥漫性病变，请结合临床，胆囊壁毛糙，脾肿大19.1cm，少量腹水 2.1cm×1.6cm。肺功能检查：轻度限制性通气功能障碍；峰值流速降低。肺部CT：部分支气管稍扩张，管壁稍增厚，以双肺下叶为著，部分支气管内似可见片状稍高密度影，诊断：支气管炎？上腹部MR平扫+增强：肝右叶多发异常信号影，部分结节恶变待排，建议肝特异性对比剂进一步检查；肝硬化，巨脾，胃冠状静脉、胃短静脉及脾静脉曲张，胃-肾分流形成。
肝穿病理：镜下见肝组织结构紊乱，灶区呈结节状，汇管区纤维组织增生伴宽窄不一的纤维间隔形成，其中可见畸形的小胆管、少量炎症细胞浸润，静脉分支数量减少。病理诊断：（肝穿刺组织）考虑遗传性肝病，倾向先天性肝纤维化。
重新分析全外显子基因测序结果及家系验证：CFTR基因纯合突变：c.1766+5G＞T；父母均为杂合突变。
与影像科及病理科沟通后：
2021-08-17 肺部CT：双侧肺段以下支气管壁轻度增厚伴部分支气管腔粘液栓形成，结合临床病史，考虑符合囊性纤维化累及肺部早期损害表现。
2021-08-12 肝穿病理补充报告：本例镜下见肝小叶结构破坏，纤维间隔形成，肝细胞分化良好，未见明显肝小叶炎及肝细胞脂肪变；纤维间隔厚薄不一，可见少量慢性炎症细胞浸润，部分区域胆管轻度增生，未见明显胆管腔内嗜酸性分泌物，未见明显胆管板畸形，纤维间隔周围肝细胞轻度水肿。综上形态，结合临床及基因检测结果，可符合囊性纤维化。
诊断：11岁儿童，幼年起即反复肺炎，反复鼻出血3年；入院后有咳嗽、咳黄痰；查体消瘦，脾肿大；肝功能异常；血小板减低；痰培养铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌；腹部彩超、MR提示：肝硬化、巨脾、少量腹水；肺部CT提示支气管管壁增厚，支气管腔粘液栓；肝穿病理可见多小叶性肝硬化表现；基因测定：CFTR基因纯合突变，父母均为杂合突变。故诊断囊性纤维化明确。
治疗：入院予复方金线莲、复方甘草酸苷保肝，美罗培南抗感染，乙酰半胱氨酸雾化及提高免疫力治疗。出院继续予阿奇霉素抗感染，乙酰半胱氨酸或丙酸倍氯米松雾化、保肝、利尿及提高免疫力治疗。对患者随访11个月，患者咳嗽、咳痰较前明显改善，已停用抗生素半年无病情反复。身高：155cm（大于50%，标准152cm），体重：36kg（小于25%，标准41kg）（参考“中国2-18岁男童升高体重百分位曲线图”）。复查肝功、血象基本正常，PLT 62-78×109/L。
3.2 供稿专家简介
林勇
博士，副主任医师
福建医科大学孟超肝胆医院 代谢性肝病科
中华预防医学会感染性疾病防控分会青年委员
福建省中西医结合学会肝病学分会肝癌学组委员
福州市中医药学会肝胆病分会第一届委员会委员
周丽娜
硕士，主治医师
福建医科大学孟超肝胆医院，肝病科
四、联系方式
▶投稿邮箱：yichuandaixie2020@163.com（用于征集典型病例、PPT或委员会动态信息）
▶联系电话：010-63291007
▶联系地址：北京市丰台区右安门外西头条8号佑安医院D楼（南入口）405房间