主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组
总编辑：段钟平
本期责任主编：杨玲玲
执行编辑：郑素军，张思琪，侯维
本期目录
一、主编致辞
二、学术进展
三、临床资讯
四、联系方式
月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。
“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！
“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！
一、主编致辞
Wilson病（肝豆状核变性）是一种由ATP7B基因变异引起的常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病[1-3]。ATP7B功能异常可导致铜经胆汁排泄受阻，继而在肝脏、脑、角膜等组织沉积，并引起肝脏、神经、精神及其他多系统表现[1-3]。Wilson病可发生于不同年龄阶段，儿童和青少年患者常首先表现为肝脏受累，临床表型具有较大异质性，因此容易出现漏诊或误诊[1-3]。值得注意的是，部分Wilson病患者还可出现自身抗体阳性、IgG升高、界面炎及浆细胞浸润等类似自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）的表现，从而增加鉴别诊断难度[4-7]。
本期刊载的病例正体现了这一诊断陷阱。患者为14岁女性，以皮肤瘙痒、黄疸和四肢瘀点瘀斑起病，既往伴月经异常并有较长时间中草药服用史。检查除肝功能异常、低白蛋白血症和凝血功能障碍外，还发现铜蓝蛋白明显降低、24 h尿铜显著升高；进一步检查显示K-F环阳性、头颅MRI基底核区异常，并在ATP7B基因第8号外显子检测到c.2333G>T（p.R778L）纯合错义变异。依据Leipzig诊断评分系统，患者总分为12分，已达到Wilson病明确诊断标准[1]。
真正造成诊断困惑的是，患者同时具有一组高度“AIH样”的证据：ANA、AMA阳性，IgG和血沉明显升高，肝组织可见中度界面炎、大量淋巴细胞和浆细胞浸润、淋巴细胞穿入肝细胞以及“玫瑰花结”样再生。按照AIH简化诊断标准，本例评分可达8分，单独依据自身抗体、IgG和组织学表现，确实容易进一步诊断AIH[8]。然而，自身抗体阳性、IgG升高和界面炎等表现并非AIH所特有，Wilson病本身也可能出现类似免疫学和病理学改变，因此不能脱离完整病因证据进行判断[4-7]。
这种现象并非孤立个案。早在2000年，Milkiewicz等报道了2例同时具有Wilson病和AIH样特征的年轻女性，其中患者曾接受糖皮质激素治疗，后经进一步铜代谢评估确诊为Wilson病[4]。国内Wilson病肝组织病理病例系列也显示，部分患者可出现中重度界面炎、脂肪变性、坏死炎症、纤维化甚至肝硬化等多种组织学表现[5-6]。另有病例早期因ALT升高、ANA阳性、IgG升高及“玫瑰花结”样改变被诊断为AIH，后经铜代谢指标和ATP7B基因检测修正为Wilson病[7]。这些资料共同说明，Wilson病在部分患者中确实可以模拟AIH的血清免疫学和肝组织病理特征[4-7]。
因此，对儿童、青少年及年轻成人出现AIH样表现时，应注意排查Wilson病。铜蓝蛋白、24 h尿铜、K-F环、头颅MRI及ATP7B基因检测应结合临床背景综合判断，必要时可进一步采用肝组织铜染色或肝铜定量等方法补充证据[1-3]。本例肝组织罗丹宁染色显示肝细胞内大量红棕色粗颗粒样铜沉积，与低铜蓝蛋白、尿铜升高、K-F环、头颅MRI异常及ATP7B变异相互印证，使Wilson病能够较完整地解释患者的临床、影像、遗传和病理表现。
另一个值得讨论的问题是，患者究竟属于“Wilson病合并AIH”，还是Wilson病本身出现了AIH样免疫和病理改变。Wilson病与AIH同时存在并非绝对不可能，但既往仅有少量病例报道[9]。本例作者从病因一元论出发，在未按AIH长期免疫抑制治疗的情况下给予青霉胺、葡萄糖酸锌及维生素B6等Wilson病治疗，随访6个月后可见肝功能改善、IgG下降，24 h尿铜先升高后逐渐降低。这一动态变化支持Wilson病能够解释患者此前的免疫学及病理异常，但治疗反应只能作为诊断链条中的支持证据，不能替代治疗前对铜代谢、眼科、影像、遗传和病理证据的系统评估。
本病例还提示，疑难肝病诊断不能依赖某一个“点”。自身抗体阳性不能单独等同于AIH[10-11]，铜蓝蛋白降低也不能脱离临床背景作为Wilson病的唯一诊断依据。真正有价值的是判断不同证据之间能否相互支持，并结合疾病自然病程和治疗后的动态变化进行验证。对于拟诊AIH的年轻患者，如果同时存在铜蓝蛋白降低、24 h尿铜升高、K-F环、神经影像异常，或激素治疗反应与预期不符，应及时重新评估Wilson病的可能性。同样，在已有明确Wilson病证据时，也不宜仅凭ANA阳性、IgG升高和界面炎就轻易增加“合并AIH”的诊断[10-11]。
本病例带给临床的核心启示，是需要重视遗传代谢性肝病与免疫性肝病之间可能存在的表型重叠。Wilson病可同时呈现铜代谢异常、肝纤维化或肝硬化以及明显AIH样免疫和病理特征，临床应将肝病学、眼科、影像、遗传和病理证据置于同一诊断框架内综合分析。对于年轻、病因未明或“典型但又不完全典型”的AIH患者，应及时考虑Wilson病的可能，并在病因一元论与真正共病之间进行审慎判断。
参考文献：
[1] 中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组. 肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(1):9-20. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20211217-00603.
[2] Roberts EA, Schilsky ML. Current and emerging issues in Wilson's disease[J]. N Engl J Med, 2023, 389(10):922-938. DOI:10.1056/NEJMra1903585.
[3] Schilsky ML, Roberts EA, Bronstein JM, et al. A multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Wilson disease: executive summary of the 2022 practice guidance on Wilson disease from the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Hepatology, 2023, 77(4):1428-1455. DOI:10.1002/hep.32805.
[4] Milkiewicz P, Saksena S, Hubscher SG, et al. Wilson's disease with superimposed autoimmune features: report of two cases and review[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2000, 15(5):570-574. DOI:10.1046/j.1440-1746.2000.02158.x.
[5] 田沂, 杨旭, 蒋永芳. 肝豆状核变性患者肝功能及肝脏病理分析[J]. 中华消化杂志, 2007, 27(12):817-819. DOI:10.3760/j.issn:0254-1432.2007.12.007.
[6] 王琳, 孙丽莹, 黄坚, 等. 21例肝豆状核变性临床及病理形态特点分析[J]. 中华肝脏病杂志, 2018, 26(12):903-908. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.12.006.
[7] 蔡美洪, 肖潇, 王绮夏, 等. Wilson病疑似自身免疫性肝炎1例及文献复习[J]. 国际消化病杂志, 2019, 39(2):114-116. DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2019.02.010.
[8] Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2008, 48(1):169-176. DOI:10.1002/hep.22322.
[9] Dara N, Imanzadeh F, Sayyari AA, et al. Simultaneous presentation of Wilson's disease and autoimmune hepatitis: a case report and review of literature[J]. Hepat Mon, 2015, 15(6):e29043. DOI:10.5812/hepatmon.29043.
[10] Muratori L, Lohse AW, Lenzi M. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis[J]. BMJ, 2023, 380:e070201. DOI:10.1136/bmj-2022-070201.
[11] 中华医学会肝病学分会. 自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(5):482-492. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20211112-00796-1.
杨玲玲
南昌大学第二附属医院消化内科，副主任医师，硕士研究生导师，医学博士
国家公派留美博士后，江西省高层次人才
中华医学会肝病学分会青年学组委员
江西省医学会肝病学分会委员兼秘书长
江西省研究型医院学会肝病分会副主任委员
二、学术进展
Pubmed最新重要文献速览（长按文末二维码或“阅读原文”可下载）
1.可交换铜用于Wilson病严重程度分级的诊断准确性（JOURNAL OF INHERITED METABOLIC DISEASE，2026，IF：3.8；Q2区）
2.相对可交换铜和可交换铜：Wilson病诊断与治疗监测的新兴生物标志物（LIVER INTERNATIONAL，2026，IF：6.2；Q1区）
3.Wilson病成人患者从锌盐转换为曲恩汀四盐酸盐治疗：ZICUP研究（ORPHANET JOURNAL OF RARE DISEASES，2026，IF：3.6；Q2区）
4.Wilson病肝移植：从急性肝衰竭到神经型Wilson病的临床谱（BMC GASTROENTEROLOGY，2026，IF：3.2；Q2区）
5.Wilson病患者肝移植后的神经精神症状：美国多中心回顾性队列研究（CLINICAL TRANSPLANTATION，2026，IF：1.9；Q2区）
6.硫唑嘌呤不耐受的自身免疫性肝炎患者中6-巯基嘌呤与吗替麦考酚酯的比较：一项多中心研究（CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY，2026，IF：16.2；Q1区）
7.真正急性起病的自身免疫性肝炎具有更好的治疗反应和预后（HEPATOLOGY INTERNATIONAL，2026，IF：7.8；Q1区）
8.自身免疫性肝炎国际队列中的妊娠结局（JHEP REPORTS，2026，IF：8.7；Q1区）
9.急性起病自身免疫性肝炎与药物诱导自身免疫样肝炎的鉴别：多中心研究及评分模型构建（CLINICAL REVIEWS IN ALLERGY & IMMUNOLOGY，2026，IF：11.5；Q1区）
10.APRI可可靠排除接受治疗的自身免疫性肝炎患者进展期肝纤维化和肝硬化（ANNALS OF HEPATOLOGY，2026，IF：6.2；Q1区）
三、临床资讯
3.1 标题：易误诊为自身免疫性肝炎的肝豆状核变性1例
3.2 病历资料
患者女性，14岁，因“全身皮肤瘙痒，伴巩膜黄染、四肢瘀点瘀斑2个月余”于2023年11月15日入院。既往有闭经、月经失调及痤疮史，并曾连续服用中草药及中成药约9个月。当地医院曾考虑“过敏性紫癜”。初诊检查提示贫血、血小板减少、低白蛋白血症、胆红素升高及凝血功能异常，铜蓝蛋白为0.13 g/L，ANA阳性，病毒性肝炎相关检查阴性。腹部超声提示肝实质回声增粗欠均匀并伴少量腹腔积液。因铜蓝蛋白明显降低且存在自身抗体阳性，为进一步鉴别Wilson病与自身免疫性肝炎（AIH），转入上级医院。
入院后复查显示血小板102×10⁹/L，AST 63 U/L，总胆红素44.6 μmol/L，白蛋白降低，凝血酶原活动度43.8%；铜蓝蛋白进一步降至0.049 g/L。免疫学检查显示IgG 34.30 g/L、血沉95 mm/h，ANA 1∶100、AMA（++），SP100、gp210及抗平滑肌肌动蛋白阴性。腹部CT提示肝内多发再生结节可能及肝硬化改变，肝脏弹性指数12.7 kPa，胃镜见食管静脉稍显露。
进一步检查发现血清铜0.391 mg/L，24 h尿铜788 μg，均明显异常。头颅MRI提示基底核区异常信号，考虑重金属沉积及变性（图1）；裂隙灯检查可见典型K-F环（图2）。ATP7B基因热点突变检测显示第8号外显子存在纯合错义变异c.2333G>T（p.R778L）（图3）。依据Wilson病Leipzig诊断评分，患者总分为12分，达到明确诊断标准。
图1 头颅MRI：基底核区异常信号，提示重金属沉积及变性可能
图2 K-F环
图3 ATP7B基因c.2333G>T（p.R778L）纯合错义变异
但本病例的特殊之处在于，除Wilson病的典型证据外，同时存在多项类似AIH的临床和病理表现（图4）：ANA、AMA阳性，IgG及血沉明显升高；肝组织HE染色可见中度界面炎（图4A）、大量淋巴细胞和浆细胞浸润、淋巴细胞穿入肝细胞及“玫瑰花结”样再生（图4B）；Masson染色显示假小叶形成（图4C），提示已进展至肝硬化。按AIH简化诊断标准，本例评分可达8分，因此若仅依据自身抗体、IgG及病理形态，极易在Wilson病基础上再诊断AIH。
然而，肝组织铜染色（罗丹宁法）显示肝细胞内大量红棕色粗颗粒样色素沉着（图4D）。结合极低铜蓝蛋白、显著升高的24 h尿铜、K-F环、头颅MRI异常及ATP7B纯合致病性变异，Wilson病能够更完整地解释患者的临床表现。因此从“病因一元论”出发，重点讨论Wilson病本身模拟AIH的可能。
注：4A 为中度界面炎（红色箭头所示）苏木精-伊红×100；4B 为肝细胞呈“玫瑰花结”样再生 苏木精-伊红×100；4C 为Masson 染色提示假小叶形成 Masson×100；4D 为铜染色（罗丹宁法）提示肝细胞内大量红棕色粗颗粒样色素沉着 罗丹宁×100
图4 肝组织病理：界面炎、“玫瑰花结”样再生、假小叶形成及铜染色阳性
在最终诊断不考虑合并AIH的情况下，患者接受青霉胺、葡萄糖酸锌及维生素B6等治疗。随访6个月后，肝功能逐步改善，IgG水平下降，24 h尿铜先升高后逐渐降低（图5）。作者认为，这一治疗反应进一步支持Wilson病能够解释患者的免疫学及肝脏病理异常，而不必再额外建立AIH诊断。
图5 随访：ALT、AST、IgG及24 h尿铜的动态变化
3.3 供稿专家简介
杨玲玲
南昌大学第二附属医院消化内科，副主任医师，硕士研究生导师，医学博士
国家公派留美博士后，江西省高层次人才
中华医学会肝病学分会青年学组委员
江西省医学会肝病学分会委员兼秘书长
江西省研究型医院学会肝病分会副主任委员
陈丽芳
南昌大学第二临床医学院2025级专硕研究生
发表SCI及中文核心文章2篇
四、联系方式
▶投稿邮箱：yichuandaixie2020@163.com（用于征集典型病例、PPT或委员会动态信息）
▶联系电话：010-83997658
▶联系地址：北京市丰台区右安门外西头条8号佑安医院C楼7层