主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会；中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组
总编辑：段钟平
本期责任主编：李秀惠
执行编辑：郑素军，汤珊，侯维
本期目录
一、主编致辞
二、学术进展
三、临床资讯
四、联系方式
月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。
“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！
“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！
一、主编致辞
遗传代谢性肝病（IMLD）是指基因缺陷导致的肝脏代谢异常的一大类疾病，主要表现为肝脏形态结构和（或）功能异常，常伴有其他脏器的损害。由于肝脏是机体大多数物质代谢的重要器官，因此许多遗传代谢性疾病都会累及肝脏。我科近期曾接诊一例非硬化性门脉高压患者，后明确诊断为先天性角化不良，并经基因检测证实在NHP2位点存在复合杂合变异。现通过这则病例向大家介绍先天性角化不良这种疾病及其相关的肝脏损害，以丰富大家对IMLD的认识。
我们诊治的这例先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）患者，是因“肝硬化2年余”来我院就诊的。患者2年余前因活动后出现气喘、皮肤黏膜红紫就诊当地医院，查腹部增强CT提示：门静脉高压，脾大，胃静脉曲张可能。肝静脉测压压力值升高。肝功基本正常。随后完善了下腔静脉及肝静脉CT，排除了布加综合征。当时进行基因检测未检测到致病性变异。病程中因患者血小板减低，考虑脾功能亢进，行脾切除，术中肝活检：肝组织欠清，局部有肝硬化趋势；淤血性脾肿大。诊断考虑肝硬化可能。此间皮肤黏膜红紫、喘憋现象无著变，不影响轻度日常活动，但无法完成重体力活动。肝功基本正常。因患者年龄小，周身皮肤色素沉着、点状色素脱失，指甲、足趾甲变厚，再次行基因检测，结果提示：该样本在常染色体隐性先天性角化不良2型（AR）相关基因NHP2存在复合杂合变异。至此诊断明确为先天性角化不良。就诊时患者一般情况尚可，平静状态无不适，监测平卧位、直立位指尖血氧饱和度均为77%。来我院寻求肝硬化相关中西医结合诊治。我们为他进行了端粒长度检测，结果表明，该患者端粒平均长度偏短，不符合生物学年龄分布情况。证实其诊断为先天性角化不良2型。
进行相关文献检索复习可知，先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）是一种罕见的遗传性和进行性多系统疾病，是一种经典的短端粒综合征，以皮肤黏膜异常、进行性骨髓衰竭和高恶性肿瘤风险为特征。1906年，Zinsser首次在一份病例报告中描述了本病。随后Engman在1926年和Cole在1930年的详细病例报告将其命名为Zinsser-Engman-Cole综合征。1998年在受影响的男性中发现X连锁基因角化不良蛋白( DKC1 )和突变，证明导致端粒酶活性降低和端粒缩短，从而建立了端粒生物学和人类疾病之间的联系。从这例患者身上我们可以看到先天性角化不良典型的三联征，即色素沉着、指甲营养不良和白斑。也可见到由先天性角化不良所致特发性非硬化性门脉高压、食管狭窄等。
先天性角化不良发生率约为1/100万，男性多见，儿童期及成人期均可发病。既往报道已证实本病存在 X 连锁隐性遗传、常染色体显性、常染色体隐性三种遗传方式。这种疾病还有另外两种严重的变异型：Hoyeraal-Hreidars-son综合征和Revesz综合征。据报道，DC患者的平均死亡年龄为30岁至50岁，Hoyeraal-Hreidars-son syndrome和Revesz syndrome的预期寿命不超过二十岁。
该病的症状和体征通常在5 - 10岁的儿童时期开始出现。典型的表现为网状色素沉着、指甲营养不良和白斑三联征，但患者通常有其他危及生命的并发症，包括骨髓、肺和肝脏。其病变可以累及肝脏，但首诊以肝病病变就诊的较少。其治疗手段有限，西医以对症治疗为主。如合并骨髓衰竭，可考虑雄激素与造血干细胞移植。中医药可减轻患者症状。
DC为短端粒综合征（Telomere biology disorders，TBDs）的一种。近年来，TBDs中复杂肝病的文献越来越多。据报道，在DC中，肝病的患病率约在5 - 10 %之间，但这一数字高度依赖于合并症、随访时间和确诊情况。2019年一项对40例TBD患者肝脏疾病的研究报告中，报道了多例肝酶升高和超声异常。在86例（20 %）异源性终末期肝病患者中，有18例报道了RTEL1、TERT、TINF2或NHP2基因的杂合致病变异。肝纤维化已被报道为潜在TBD的初始或唯一表现。然而，目前对该病患者肝病的大多数研究都是在其他表现的情况下报告的小病例系列，缺乏系统性研究，未来需要进一步加强资源整合，形成多中心研究体系，完善对该病相关肝病的相关认识。
李秀惠
首都医科大学附属北京佑安医院首席专家，中西医结合会诊中心主任
主任医师，教授，博士生导师
国家临床重点专科中医肝病负责人
中华中医药学会肝胆病分会主任委员
二、学术进展
Pubmed最新重要文献速览（长按文末二维码或“阅读原文”可下载）
■分级基因检测在儿童肝病中的应用（Liver international，2022, IF=8.754; Q1区）
■肝脏结节性再生性增生的预后:167例纵向研究（Liver international，2022, IF=8.754; Q1区）
■PROS1 p.Leu607Ser杂合突变导致的家族性蛋白S缺乏症:病例报告（Thrombosis journal，2021, IF=5.509; Q1区）
■病例报告：与特发性非硬化性门脉高压和肝肺综合征相关的TRMT5新突变（Clinics and research in hepatology and gastroenterology，2022, IF=3.189; Q3区）
■综述：Wilson病的基因治疗（Molecular therapy，2022, IF=5.849; Q1区）
■氧化胆固醇失调在Wilson病发病机制中的重要作用（Science advances，2022, IF=14.957; Q1区）
■综述：Wilson病的监测和治疗的进展和挑战（The lancet，2022, IF=45.042; Q1区）
■指南：2022年美国肝病研究协会Wilson病实践指南（Hepatology，2022, IF=17.298; Q1区）
■指南：血色病EASL临床实践指南（Journal of hepatology，2022, IF=30.083; Q1区）
■病例报告：Gilbert综合征患者的高胆红素血症减轻了Covid-19引起的代谢紊乱（Frontiers in cardiovascular medicine，2021, IF=5.846; Q1区）
三、临床资讯
1 幻灯分享
1.1标题及链接：先天性角化不良-从一例“肝硬化”诊治的启示
1.2供稿专家简介
李秀惠
首都医科大学附属北京佑安医院首席专家，中西医结合会诊中心主任
主任医师，教授，博士生导师
国家临床重点专科中医肝病负责人
中华中医药学会肝胆病分会主任委员
刘洋
首都医科大学北京佑安医院主治医师，硕士研究生
主要研究方向为“中西医结合治疗感染性、传染性疾病”
四、联系方式
■投稿邮箱：yichuandaixie2020@163.com（用于征集典型病例、PPT或委员会动态信息）
■联系电话：010-63291007
■联系地址：北京市丰台区右安门外西头条8号佑安医院D楼（南入口）405房间