主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会；中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组
总编辑：段钟平
本期责任主编：李新华
执行编辑：郑素军，梁晨，侯维
本期目录
一、主编致辞
二、学术进展
三、临床资讯
四、联系方式
月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。
“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！
“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！
一、主编致辞
2022年诺贝尔生理学或医学奖授予了遗传学研究领域学者Svante Paabo，其开创了古基因组学，并揭示了现代人类与已灭绝的古人类区别的遗传差异。Svante Paabo完成了尼安德特人的基因组测序，还发现了以前不为人知的古人类丹尼索瓦人。现代智人是如何进化并战胜古人类？基因突变是人类进化的来源。最近的研究显示，相比尼安德特人和猿类，人类在hTKTL1基因发生突变，TKTL1蛋白第317位赖氨酸在人类中被替换成精氨酸（Science.2022.Sep9）。正是这一个氨基酸的变化，促进了大脑新皮质神经元及突触的增殖，让我们人类比尼安德特人具有了显著的智力优势，进而在长达10万余年的生存斗争中获胜了。
从遗传学角度来看，基因及基因组的变异参与了几乎所有人类疾病，人类所有疾病均可视为基因病。最初人们倾向于认为基因突变是有害的，通常危害人类健康。然而，越来越多的研究证实，基因突变其实是把双刃剑，基因突变赋予了人适应复杂环境的能力，具有适应优势的突变能代代相传，从而使这些人群具有某些特殊的能力。菲律宾“巴瑶族”（Bajau）是最后的海上游牧民族，他们只佩戴一个木制面罩、带几块铅块，自由潜入海平面以下70米处，一口气能在水下滞留13分钟，能徒手捕鱼是他们生存的必备技能。进一步的研究发现，巴瑶族储氧抗压的奥秘在于几个关键基因的突变，如：PDE10A基因变异让巴瑶人的脾脏比萨卢安人和华人大50%，提供充沛的氧气储备库；BDKRB2基因变异使外周血管收缩能力加强，防止潜水时发生血管破裂等。基因的自然选择的基本原理是如果一种基因让物种变得更加强大，这种基因就会代代相传。如果一种基因让物种难以生存和繁衍，那么这种基因以及它相关的特征就会逐渐消亡。
因此，从基因突变正反两面的角度来看遗传性疾病，可能会有不同的收获，一些我们通常认为有害的基因突变，往往是机体为了适应恶劣的环境因素而产生的自我保护机制。镰刀型红细胞是典型的基因点突变所致的遗传性疾病，血红蛋白β珠蛋白链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸替代，使红细胞由正常的双凹圆盘状变形为镰刀状（镰刀样变）。镰刀样变的红细胞细胞膜变得僵硬，可引起微循环阻塞，局部缺血缺氧。令人惊奇的是，流行病学研究发现，镰刀型红细胞贫血与恶性疟的高流行区几乎重叠。因此，我们可以大胆地推测镰刀型红细胞贫血可以帮助机体抵御疟疾感染。近期研究也证实，镰刀型红细胞可以通过多种机制抑制疟原虫增殖，如红细胞寿命变短、脾脏清除增加，吞噬增加；异常的血红蛋白聚集抑制了疟原虫生长等。同理，G6PD缺乏所致的蚕豆病，流行区基本上在热带，而且与蚕豆种植及食用区域高度吻合，食用蚕豆后会导致氧自由基的释放增加，起到抑制疟疾的作用。此外，除了血红蛋白和G6PD基因突变外，多种人类基因突变包括G6PD、HBA、CR1、FY等，均与细胞抵抗疟疾有关。因此，某种基因突变，可能是患者克服特定环境因素的生存方式。
但基因的自然选择也存在一些弊端。基因突变并不能及时匹配复杂的环境变化。虽然上述基因突变能给疟疾流行地区患者带来一定的生存获益，但一旦脱离了特定环境，基因突变所带来的某些负面影响就体现出来了。流行于欧洲中世纪的黑死病，即鼠疫，可能是最出名的传染病之一，直接导致欧洲接近1/3的人口死亡。然而，携带HFF（血色病基因）突变基因的人却对鼠疫有强大的抵抗能力。HFF基因Cys282Tyr突变，可以使巨噬细胞内含铁极少，导致鼠疫杆菌被巨噬细胞吞噬后不能存活，而失去感染能力。让欧洲人抗过了鼠疫，对抗了缺铁性贫血。但随之而来，欧洲人群的遗传性血色病发病率却很高。HFE基因突变让欧洲人扛过了黑死热，却没能逃脱血色病。
基因突变使古猿人进化为智人，彻底改变了进化的方向。人类几乎所有的疾病均可以认为是均与基因有关，这是遗传与环境相互作用的结果。我们通常认为基因突变大多是遗传性疾病的始发因素，实际上，基因突变也可能是疾病的结果。贫血病、血色病等那些我们现在认为的顽固的疾病，在历史上不仅没有掠夺生命，反而是保命的秘诀。病者生存，特定的环境下只有生病的人才能活下来。不管是镰状细胞贫血还是蚕豆病，均是在自然选择压力下，机体做出的适应性改变。对于个体而言，疾病可能是痛苦和残忍的，但对于整个族群而言，如何生存和繁衍才是首要问题。许多既往可怕的疾病，都曾经帮助我们的祖先在绝境中延续生命，帮助整个人类族群度过难关。随着科技的迅速发展，社会物资的极大丰富，曾经危害人类传染病、缺铁及营养缺乏性疾病已经不再是我们的主要问题，这些曾经有益的基因突变，变成了身体的负担。这些遗传代谢性疾病也是我们认识常见疾病及复杂疾病的重要窗口，比如：CCR5Δ32基因突变的人对HIV具有天然抵抗，CCR5缺陷干细胞及基因敲除干细胞移植是HIV临床治愈的方向之一；尼曼匹克病C型病人可以抵御埃博拉病毒的感染，靶向NPC1基因亦可能是埃博拉病毒的治疗方向等等。基因突变与疾病不是“非黑即白”的简单关系，我们需要以动态的眼光来看待，利用好我们的临床资源，加强基础研究，可为临床救治带来新的理念及方法。
李新华
医学博士、主任医师、博士研究生导师
中山大学附属喀什医院（国家区域医疗中心)执行院长
中山大学附属第三医院感染科副主任（疑难肝病亚专科）
中山大学附属第三医院罕见病中心副主任
中华医学会肝病分会遗传代谢性肝病协作组委员
广东省医师协会肝病医师分会委员，疑难肝病专业组副组长
二、学术进展
Pubmed最新重要文献速览（长按文末二维码或“阅读原文”可下载）
● 基因治疗Crigler-Najjar综合征（Expert opinion on biological therapy，2022, IF=5.589; Q1区）
● 病例报告：是Gilbert综合征还是Crigler-Najjar综合征？（Italian Journal of Pediatrics，2022, IF=3.288; Q2区）
● 血清胆红素与代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病的关系:系统综述和荟萃分析（Frontiers in Endocrinology，2022, IF=6.055; Q1区）
● 病例报告：Dubin-Johnson综合征合并Gilbert综合征的汉族家系（Journal of Human Genetics，2022, IF=3.755; Q2区）
● 新生儿Dubin-Johnson综合征新的诊断生物标志物：尿粪卟啉（Saudi Journal of Gastroenterology，2023, IF=3.214; Q3区）
● UGT1A1基因检测在Gilbert综合征诊断中的应用：在中国人群中发现了7个新的变异（Molecular Genetics & Genomic Medicine，2022, IF=2.473; Q3区）
● 鉴别新生儿Dubin-Johnson综合征与胆道闭锁（Journal of Clinical and Translational Hepatology，2022, IF=5.065; Q2区）
● 对疑似遗传病的患者进行快速干血片靶向测序（Annals of Laboratory Medicine，2022, IF=4.941; Q2区）
● 中国儿童瓜氨酸血症I型:新发现了两个基因变异位点（Frontiers in Pediatrics，2022, IF=3.569; Q2区）
● 对10个中东瓜氨酸血症I型患者进行ASS1基因家系分析（Molecular Genetics & Genomic Medicine，2022, IF=2.473; Q3区）
三、临床资讯
1 幻灯分享
1.1标题及链接：基因突变的密码：病者生存？
1.2供稿专家简介
李新华
医学博士、主任医师、博士研究生导师
中山大学附属喀什医院（国家区域医疗中心)执行院长
中山大学附属第三医院感染科副主任（疑难肝病亚专科）
中山大学附属第三医院罕见病中心副主任
中华医学会肝病分会遗传代谢性肝病协作组委员
广东省医师协会肝病医师分会委员，疑难肝病专业组副组长
曾涛
中山大学附属第三医院内科学博士
四、联系方式
● 投稿邮箱：yichuandaixie2020@163.com（用于征集典型病例、PPT或委员会动态信息）
● 联系电话：010-63291007
● 联系地址：北京市丰台区右安门外西头条8号佑安医院D楼（南入口）405房间