主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组

总编辑：段钟平

本期责任主编：郑素军

执行编辑：郑素军，张思琪，侯维

本期目录

一、主编致辞

二、学术进展

三、临床资讯

四、联系方式

月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。

“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！

“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！

一、主编致辞

谷氨酰转移酶（GGT）又称γ-谷氨酰转移酶，是一种锚定在细胞膜上的酶，该酶参与谷胱甘肽代谢，通过切断谷胱甘肽和其他肽上的γ-谷氨酰肽键，并将γ-谷氨酰部分转移到其他受体，调控谷胱甘肽稳态。GGT在肝脏、肾脏、胰腺含量均丰富，肝内主要分布于肝细胞胞浆和胆管上皮中，血清中的GGT主要来源自肝脏。血清GGT升高常见于肝细胞及胆管细胞损伤、肝内合成亢进和排泄障碍情况，具体包括急慢性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病、原发性肝癌、肝内胆汁淤积性肝病和肝外引起胆道梗阻的疾病。

本期月报介绍一种罕见的血清GGT升高病因——GGT1基因变异相关高GGT血症。人体中有若干基因可参与表达GGT活性，GGT1是其中表征最详尽的基因。GGT1基因定位于22号染色体长臂11.23，编码谷氨酰转移酶，该酶由1个轻链和1个重链组成，是发挥酶活性的重要结构，此外重链中的N端跨膜结构域负责将GGT锚定在细胞膜上。OMIM数据库中收录的GGT1基因关联疾病为常染色体隐性遗传的谷胱甘肽尿症（231950），源自2018年Darin et al在一对土耳其兄妹中鉴定出GGT1基因纯合的16,993 bp缺失伴13 bp插入，该变异去除了1号外显子和几个非编码外显子，导致GGT酶活性严重缺乏。患者均表现出轻度的精神运动发育迟缓和轻微神经症状，他们的尿液中谷胱甘肽排泄量明显增加，而血清GGT活性极低^[1]。

与谷胱甘肽尿症患者GGT1突变隐性遗传导致智力障碍伴低GGT血症完全不同，2020年De Grandi报道了2个独立的GGT1突变显性遗传的高GGT血症家系（患者GGT波动于2 500～9 600 U/L）（图1）。作者在两个家系中分别鉴定出GGT1(NM_013421.2): c.44G>T p.Leu15Arg和c.28_54del p.Leu10_Val18del，并通过血浆GGT组分分析证实了异常高GGT血症发病机制。血浆中GGT组分可分为大GGT、中GGT、小GGT和游离GGT（f-GGT），f-GGT代表一种缺乏N端锚定肽的酶形式，这两个家系中鉴定的GGT1变异均会导致N段跨膜结构域被破坏，使酶活性保留但不再附着于细胞膜上，引起血浆f-GGT显著异常升高。但幸运的是，虽然家系中高GGT血症患者先天发病并持续终生，但是他们始终无明显临床症状，未发现不良预后^[2]。

图1. De Grandi报道的高GGT血症家系及家系中对象的血浆GGT组分分析结果^[2]：图A两个常染色体显性遗传的高GGT血症家系；图B-D血浆GGT组分分析结果，B图为对照者，C图为高GGT血症患者，D图为高GGT血症伴酗酒的患者（b-GGT 大GGT，m-GGT 中GGT，s-GGT 小GGT，f-GGT，游离GGT）。

本期月报中报道的患者表现为显著GGT升高伴其他肝酶正常，肝脏影像及病理均未见明显异常，仅轻度肝细胞脂肪变性无法解释血清GGT异常升高的程度。患者母亲同样存在血清GGT显著升高，肝脏病理亦提示轻度非特异性改变。基因检测证实患者及其母亲均携带GGT1（NM_001288833.2）：c.35C>A p.Ala12Asp杂合变异，该变异也位于编码蛋白的N端跨膜结构域（图2），虽然未完成血浆GGT组分分析，但结合患者临床表型与基因检测结果综合考虑患者诊断为GGT1基因变异相关高GGT血症，目前对患者及母亲持续随访中。本期月报通过分享该病例，拟拓展医师对孤立性GGT升高患者的诊断思路，并突出基因检测及查阅文献在疑难肝病诊断中的重要作用。

图2. GGT1蛋白保守结构域（标绿色的G_glu_transpept覆盖范围为预测的谷氨酰转移酶功能域，红字标注变异GGT1 p.Ala12Asp位置不在该酶功能域范围内）。

参考文献

1.Darin N, Leckström K, Sikora P, Lindgren J, Almén G, Asin-Cayuela J. γ-glutamyl transpeptidase deficiency caused by a large homozygous intragenic deletion in GGT1. Eur J Hum Genet. 2018 Jun;26(6):808-817. doi: 10.1038/s41431-018-0122-6

2.De Grandi A, Franzini M, Rosipal Š, Rosipal R, Debreova M, Corti A, Ruetzler-Dichtl E, Scholl-Bürgi S, Paolicchi A, Pompella A, Emdin M, Zampa G, Witt H, Zoller H, Tilg H, Mayatepek E, Herebian D, Pramstaller PP, Müller T, Janecke AR. Highly Elevated Plasma γ-Glutamyltransferase Elevations: A Trait Caused by γ-Glutamyltransferase 1 Transmembrane Mutations. Hepatology. 2020 Mar;71(3):1124-1127. doi: 10.1002/hep.30944

郑素军

首都医科大学附属北京佑安医院，肝病中心一科主任，博士生导师

佑安肝病感染病专科医疗联盟办公室副主任

中华预防医学会感染性疾病防控分会常务委员

中华医学会肝病学分会肝炎学组 委员

中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组 委员

中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会遗传性肝病分会 副主任委员

二、学术进展

Pubmed最新重要文献速览（长按文末二维码或“阅读原文”可下载）

1.从基因到酶：GGT分子家族的多维解码及其临床肿瘤诊断（Cancer Medicine，2025，IF=3.1; Q2区）

2.成人发病性胆汁淤积性肝病的全外显子组测序诊断效能研究（Clinical Gastroenterology and Hepatology，2026，IF=12.2; Q1区）

3.一例ARDS患者因体外膜肺氧合继发重度高胆红素血症的病例报告（Frontiers in Medicine，2026，IF=3；Q1区 ）

4.梗阻性黄疸的罕见病因（Rev Esp Enferm Dig，2026，IF=4; Q1区）

5.甲型肝炎感染继发急性非结石性胆囊炎（Revista Española de Enfermedades Digestivas，2026，IF=4; Q1区）

6.威尔逊病的全球疾病负担：一项综合性的循证研究（Orphanet Journal of Rare Diseases，2026，IF=3.50; Q2区）

7.威尔逊病相关肠道菌群失调：微生物功能改变、毒力变化与耐药标志物的新见解（Frontiers in Microbiology，2026，IF=4.5; Q1区）

8.威尔逊病脾切除术后并发症的危险因素：一项基于986例患者的单中心队列研究（Journal of Investigative Surgery，2026，IF=3.50; Q1区）

9.基于微量元素与生化标志物的机器学习预测威尔逊病患者不良妊娠结局：整合肝纤维化与脑功能的风险分层研究（Frontiers in Nutrition，2026，IF=5.1; Q1区）

10.ATP7B c.3316 G > A基因变异与威尔逊病临床表现轻度亚型相关：一项单中心队列研究（Orphanet Journal of Rare Diseases，2026, IF=3.5; Q2区）

三、临床资讯

3.1 病例分享：1例GGT1基因变异相关高GGT血症

女性，14岁，因“肝功能异常3月”入院。

现病史：患者3月前体检发现肝功能异常，血清GGT 758 U/L，ALT、AST、ALP、TBIL正常，无不适症状。就诊外院检查乙肝表面抗原阴性，抗HCV抗体阳性，HCV-RNA阴性，肝脏超声未见异常。现为进一步明确诊断，收入我科。患者自发病以来，精神好，食量、睡眠、大小便均正常，体重无明显变化。

既往史与个人史：否认肝病史，无长期用药史，无吸烟、饮酒史。

家族史：父亲体健，母亲有慢性血清GGT升高病史，有1妹妹体健。

入院查体：心率91次/分，血压108/72mmHg，生长发育正常，皮肤巩膜颜色正常，腹部查体未见异常。

化验：

血常规：白细胞计数13.9×10⁹/L，血红蛋白139g/L，血小板计数369×10⁹/L，网织红细胞百分比1.04%；

肝功生化：ALT 6U/L，AST 14U/L，ALP 91U/L，GGT 939U/L↑，TBIL 30.8μmol/L↑，DBIL 10.5μmol/L↑，ALB 43.3g/L，TBA 10.7μmol/L，TG 2.07mmol/L↑，LDL-C 3.15mmol/L↑；

甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）6.21pmol/L↑，余正常；

血乳酸 2.49mmol/L↑；

血氨 60μmol/L；

肝病病因筛查：ANA 1:100，CMV和EBV DNA阴性，乙肝表面抗原阴性，HCV-RNA阴性，免疫球蛋白、铜蓝蛋白正常；

其他检查：肾功能、血糖血脂、凝血功能、肿瘤标志物、血沉、血氨正常；

影像学检查：

腹部超声：弥漫性肝病表现，肝右叶高强回声；

肝脏弹性测定：E 5.4kPa，CAP 273dB/m↑；

心脏超声：三尖瓣反流少量；

肝脏核磁：肝脏大小形态属正常范围，各叶比例协调，未见明确占位性病变，增强扫描延迟期肝包膜下见斑片状强化。肝内胆管分布及走行正常，胆管未见扩张，胆总管不宽，其内未见异常信号影。肝内外门脉显影良好，门脉主干宽约10mm。（图3）；

图3.患者肝脏核磁未见明显异常，排除大胆管异常

肝脏病理

诊断：轻度非特异性肝脏病变，主要病变为：1.肝细胞水肿变性及轻度脂变。2.偶有凋亡小体及小胆栓。3.轻度胆管损伤（胆管上皮排列不整伴变性）。（图4）

图4.患者肝穿病理示小叶结构完整，未见纤维化，未见汇管区炎症及界面炎，无胆汁淤积（A. HE染色；B.网织染色；C.Masson染色；D.CK7染色）；中央区肝细胞脂变、少量脂褐素（E. HE染色）；汇管区无炎症，轻度胆管上皮排列不整（F.HE染色）；CK7染色示小胆管阳性。周围肝细胞未见阳性（G.CK7染色）。

全外显子基因测序：（图5-6）

检测到GGT1 NM_001288833.2 c.35C>A(p.Ala12Asp) 杂合变异（来源母亲），ACMG评级为意义未明（PM2_Supporting）。检测到UGT1A1 NM_000463.3 c.-41_-40dupTA 纯合变异、c.-3275T>G纯合变异。

图5.全外显子基因测序报告结果

图6.GGT1 NM_001288833.2 c.35C>A的Sanger测序结果

患者母亲临床资料补充：

肝功能：（2025-8-18）ALT 8U/L，AST 11U/L，ALP 58U/L，GGT 469U/L↑，TBIL 24.0μmol/L↑，DBIL 9.8μmol/L↑，ALB 41.9g/L,TBA 3.2μmol/L；（2026-3-9）ALT 12U/L，AST 15U/L，ALP 73U/L，GGT 598U/L↑，TBIL 13.2μmol/L，DBIL 4.3μmol/L，ALB 43g/L,TBA 2.1μmol/L。

肝脏影像：

肝脏超声：肝脏回声稍增粗，胆囊壁毛糙；

肝脏弹性：E 3.9kPa，CAP 226dB/m。

肝脏病理：（2020-4-13肝穿病理）轻度非特异性肝脏病变：主要病变为1.肝细胞水肿变性较明显。2.肝板断离及网状支架轻度塌陷，反应曾有肝损伤，修复中。（图7）

图7.患者母亲肝脏病理

肝细胞变性（A. HE ×400），中央静脉周围网状支架轻度塌陷（B. 网织 ×400）,

汇管区未见明显炎症及纤维化，固有胆管存在（C. HE ×400），CK7染色小胆管阳性，周围肝细胞未见阳性（D. CK7 ×400）。

病例特点：

1.青年女性，慢性病程，有GGT升高家族史；

2.肝功能异常表现为GGT显著升高，伴TBIL升高，以IBIL升高为主；

3.肝脏影像排除大胆管异常，肝脏病理示轻度肝细胞脂变、小胆管轻度上皮排列不整，基因检测示GGT1基因杂合变异（意义未明）、UGT1A1基因纯合变异。

最终诊断：GGT1变异相关高GGT血症，Gilbert综合征。

局限性：本病例GGT1基因变异目前ACMG 评级为意义未明，未见既往文献报道，其致病性应进一步行血浆 GGT 组分分析及功能学验证来证实，其长期预后仍需结合后续随访进一步证实。

3.2 供稿专家简介

郑素军

首都医科大学附属北京佑安医院，肝病中心一科主任，博士生导师

佑安肝病感染病专科医疗联盟办公室副主任

中华预防医学会感染性疾病防控分会常务委员

中华医学会肝病学分会肝炎学组 委员

中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组 委员

中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会遗传性肝病分会 副主任委员

於海天

首都医科大学附属北京佑安医院内科学博士

四、联系方式

▶投稿邮箱：yichuandaixie2020@163.com（用于征集典型病例、PPT或委员会动态信息）

▶联系电话：010-83997658

▶联系地址：北京市丰台区右安门外西头条8号佑安医院C楼7层