原创：肝胆相照平台

作者：临汾市第三人民医院 李汾香

 

No.1病历资料

 

一般情况

 

第一代  杜某锁（F1）

第二代  杜某刚（F2）

第三代  杜某东（F3）

 

F1、 F2、 F3为祖孙三代男性，年龄65岁、38岁、15岁。

 

三人自出生起均皮肤巩膜黄染，时轻时重，每于感冒发热、饥饿时加重，不伴随其他不适症状，无其他病史，不影响日常生活起居。

 

F1未经任何诊断及治疗，2005年6月因车祸身亡。

 

 

考虑：Gilbert综合征（GS）？

 

 

为明确诊断，F2赴北京佑安医院肝穿刺活组织检查。

 

结果：肝细胞内胆色素样色素颗粒沉着，部分肝细胞肿胀，汇管区轻度胆管上皮增生；免疫组织化学：HBs Ag(-)、HBcAg(-)、HCVNS5(-)。

 

根据持续黄疸，家族病史，无不适，辅助检查除外溶血性、肝细胞性、梗阻性黄疸；服用酶诱导剂苯巴比妥，血清胆红素显著下降， 肝穿刺活体组织检查诊断为Gilbert综合征（佑安）。

 

14年后

 

 

No.2分子诊断

 

分子诊断时代到来

 

基因检测 UGT1A1 是无创检查手段，能够精准诊断遗传性非结合胆红素升高症。

 

目前报道的UGT1A1突变约有130多种，有5个突变热点在亚洲人群最为常见。

 

突变热点检测

 

UGT1A1基因5个亚洲人群突变热点：

▪TA TA Box

▪增强子：c.-3279 T>G

▪1号外显子 p.G71R(c.211GA)      

▪1号外显子 p.P229Q(c.686CA)

▪5号外显子 p.Y486D(c.1456TG)

 

 

F2、F3A：Crigler-Najjar综合征(CNS)Ⅱ型；

 

F4A 、F4B ：Gilbert综合征（GS）。

 

F2A、F3A 14年前诊断GS，现在诊断CNS，原因：14年前对CNS认识不足，肝穿并不是诊断这类疾病的金指标，基因检测结合临床可做到精准诊断。

 

F4A，8岁，2019年2月因发热感染（支原体、EB病毒）口服布洛芬，静滴头孢菌素、炎琥宁，雾化布地奈德、干扰素等药物，同时出现黄疸进行性加重、贫血、肝功能严重损伤。

 

 

No.3疾病特点

 

 

UGT1A1突变相关间接胆红素血症特点

 

CNS I型：UGT1A1明显降低或完全缺乏，TBIL达342-769.5μmol/L，常生后3-4天出现黄疸，绝大部分生后18个月内死于胆红素脑病，苯巴比妥治疗无反应，非常罕见；

 

CNS II型：UGT1A1降低，≤10%正常值，TBIL水平为200-300μmol/L，苯巴比妥治疗有效，一般无神经系统后遗症，生长发育可，罕见；

 

GS：UGT1A1降低至10%-33%的正常值，三者中最轻，血清TBIL水平17.1-85.5μmol/L，多轻度、波动性黄疸，生长发育好，多见12%。

 

 

 

No.4问题

 

1.F3A、F4A因使用一些药物出现严重贫血、肝脏损伤，UGT1A1异常对哪些药物影响较大，如何避免，能否预测？

 

2.家族中F2A、F3A、F4A脾脏彩超均显示脾厚，都没有脾亢的症状，脾厚与遗传性非结合胆红素升高有没有关系？

 

3.F2A彩超由14年前的肝实质回声增强，到现在的弥漫性肝实质损伤与遗传性非结合胆红素升高有没有关系？

  

4.GS和CNS是同一个疾病的不同阶段，对于胆红素水平100-200μmol/L的患者如何诊断？

 

 

No.5体会

 

1.遇到黄疸原因待查的患者，在排除肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸、溶血性黄疸时，要重点考虑遗传性高胆红素血症。

 

2.遗传性高胆红素血症是常见的先天性非溶血性黄疸，人群发病率并不低（3%～13%）。

 

3.遗传性非结合高胆红素血症是因基因缺陷而导致胆红素代谢异常的一类疾病，有家族聚集特点。

 

4.肝穿刺活检一向被认为是诊断肝病的金指标，为有创检查，但在诊断遗传性高胆红素血症方面并不特异。

 

5.分子诊断时代到来，通过基因检测可轻而易举诊断此类疾病，且无创，无痛苦，节约开支，大大提高了医师的诊断率。

 

 

致谢/山西医科大学第一医院 张缭云 教授