主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会；中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组

总编辑：段钟平

本期责任主编：于乐成

执行编辑：郑素军，汤珊，侯维

本期目录

一、主编致辞

二、学术进展

三、临床资讯

四、联系方式

月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。

“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！

“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！

一、主编致辞

遗传性胆红素代谢障碍性肝病是指肝细胞摄取、贮存、结合、转化及排泌胆红素的环节发生障碍，从而导致胆红素水平升高和其他相关临床表现。从胆红素升高的特点来看，此类疾病主要包括两大类。其一是以间接胆红素（IBIL）升高为主的Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征（CNS），其中Crigler-Najjar综合征的IBIL的升高水平往往较Gilbert综合征更为显著。其二是以直接胆红素（DBIL）升高为主的Dubin-Johnson综合征（DJS）和Roter综合征。Gilbert综合征是最为常见的遗传性胆红素代谢障碍性肝病，据报告在普通人群中的发病率约为4%～16%；其余3种疾病在临床上相对比较少见，例如CNS的全球新生儿发病率仅约0.6～1.0/1 000 000。

本期我们为读者提供的1例CNS-Ⅱ型患者为青年男性，自出生时就出现黄疸，以IBIL升高为主（比例大于90%），并未进行针对性处理，成长期间TBIL最高达171.2umol/L，ALT、AST基本正常；曾用苯巴比妥经验性治疗有一定的降低胆红素的效果，但引起了继发性血小板减少和皮肤瘀点及瘀斑。基因突变分析显示，其UGT1A1基因存在c.1456T>G(p.Tyr486Asp) 纯合子突变，而父母均为该突变的杂合子携带。我们系统整理了该病例从出生后至青春期的整个临床过程，以期帮助临床医师更具体地了解CNS-Ⅱ型的临床表现、病理特点、遗传方式和对患者生活工作的影响，为认识和处理此类疾病提供参考。同时，我们也对本例的一些临床特点提出了疑问，欢迎大家讨论分析。

于乐成：医学博士、博士后，主任医师、教授

东部战区总医院/南京大学医学院金陵医院感染科/肝病治疗中心主任
中华医学会肝病学分会第五至七届委员会药物性肝病学组副组长

中华医学会肝病分会遗传代谢性肝病协作组委员

二、学术进展

【Pubmed最新重要文献速览（点击“阅读原文”可下载）】

o 威尔逊病的神经精神症状与脑部病变位置及血清谷氨酸浓度相关（Mol Neurobiol , 2021, IF=4.5; Q1区）

o 法国儿童威尔逊病队列的 ATP7B 基因突变谱（Eur J Med Genet , 2021, IF=2.368; Q1区）

o COVID-19 对威尔逊病患者临床状况的影响（World J Gastroenterol  , 2021, IF=3.665; Q2区）

o ABCC2基因突变相关儿童Dubin-Johnson综合征3例病例报告（Am J Transl Res , 2021, IF=3.375; Q2区）

o 长期考来烯胺治疗可预防难治性良性复发性肝内胆汁淤积1型患者出现胆汁淤积症状（Hepatology, 2021, IF=14.679; Q1区）

o 新生儿Dubin-Johnson 综合征的临床特征及基因突变谱的研究（Pediatr Res, 2021, IF=2.747; Q1区）

o C型尼曼匹克病基因变异与脑淀粉样蛋白沉积相关（J Alzheimers Dis  , 2021, IF=3.909; Q2区）

o 新型口服热休克蛋白应激反应诱导剂治疗C型尼曼匹克病的疗效和安全性：一项双盲、随机、安慰剂对照、多国 2/3 期试验的研究（J Inherit Metab Dis , 2021, IF=4.036; Q2区）

o N-乙酰-L-亮氨酸在C型尼曼匹克病中的疗效和安全性的研究（J Neurol , 2021, IF=3.956; Q1区）

o 威尔逊病病患者的KF环和向日葵样白内障（QJM, 2021, IF=2.529; Q1区）

三、临床资讯

1 幻灯分享

1.1标题及链接：高胆红素血症一例病因溯源

1.2供稿专家简介

于乐成：医学博士、博士后，主任医师、教授

东部战区总医院/南京大学医学院金陵医院感染科/肝病治疗中心主任

中华医学会肝病学分会第五至七届委员会药物性肝病学组副组长

中华医学会肝病分会遗传代谢性肝病协作组委员

1.3 病例讨论

遗传性胆红素代谢障碍性肝病需与其他可引起肝红素增高的各类肝前性、肝细胞性和胆道疾病相鉴别，特别是与各类遗传相关性肝内胆汁淤积性肝病、自身免疫相关的胆汁淤积性肝病、药物性胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积症等相鉴别。特别需要指出的是，随着遗传代谢检测和分析技术的发展，近年来对良性复发性肝内胆汁淤积综合征（BRIC）、进行性家族性肝内胆汁淤积综合征（PFIC，常染色体隐性遗传性疾病）、Alagille综合征（NOTCH2基因突变相关的多系统常染色体显性遗传疾病）、Lucey-Driscoll综合征及Israel综合征（原发性旁路性高胆红素血症）等可伴有胆红素直接或间接代谢障碍的遗传代谢性疾病（肝病或肝外相关疾病）的认识也在不断加深。临床上需根据患者的发病年龄、胆红素升高的特点、伴随临床特征、肝组织病理学改变，特别是相关基因突变的检测进行诊断和鉴别诊断，进而加以正确的诊断和处置。

为了更好地理解各类胆红素代谢障碍性肝病之间的异同，有必要对上述4种遗传性胆红素代谢障碍性肝病的遗传学发病机制和关键临床特征进行简要总结和比较。

Gilbert综合征的主要分子遗传学基础是位于肝细胞染色体2q37的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT）基因的启动子发生突变。迄今已发现100余种基因突变与Gilbert综合征相关，在白人患者中最常见的是UGT1A1基因启动子区域TATAA盒两个TA额外碱基的纯合多态性，使得结合蛋白与TATAA盒的亲合性减弱，从而导致UGT1A1表达降低，肝内UGT1A1活性减少10%～35%。由于这种基因多态性仅在纯合子状态下才能导致发病，因此本病属于常染色体隐性遗传性疾病。据报道，在西方国家一般人群中，这种UGT1A1基因启动子的纯合子突变率约为9%～10%，而杂合子携带状态高达42%。由于UGT1A1活力下降，使得IBIL不能有效转化为DBIL，从而引起体内IBIL升高。临床上以良性复发性或波动性黄疸为主要临床特征，禁食、脱水、过度运动、压力大、溶血、月经或并发相关疾病是可诱导或加剧胆红素的增高，以IBIL增高为主。诱因去除后胆红素水平可降低或恢复正常。青春期激素水平的变化也可导致胆红素水平增高。男性患者由于每日胆红素生成较多而较女性患者更多地得到临床诊断。

相比之下，Crigler-Najjar综合征（CNS）是一种较为罕见的先天性非溶血性黄疸性疾病，也是常染色体隐性遗传性疾病，亦即只有在纯合子突变的情况下才会导致临床发病。其遗传缺陷在于肝细胞UGT1A1完全缺乏或活性显著降低，从而完全或部分不能将IBIL转化为DBIL并排泄至胆道。根据UGT1A1的突变情况和临床特征，可分为CNS-Ⅰ型和Ⅱ型。不同于Gilbert综合征的UGT1A1基因启动子突变，CNS-Ⅰ型患者UGT1A1基因的常见突变包括其内含子剪接供体和受体位点的改变、外显子的跳读（ exon skipping）、缺失突变、错义突变、插入突变或终止密码子形成等，从而使得UGT完全缺乏。而CNS-Ⅱ型患者主要是UGT1A1基因发生点突变，使得UGT表达减少，活性减弱。CNS-Ⅰ型为UGT完全缺乏型，可导致严重的高胆红素血症（IBIL极度升高），患儿多在新生儿早期因核黄疸所致的不可逆性脑损害而死亡；而CNS-Ⅱ型为UGT表达和活性的部分缺乏，患儿在出生时即可有轻重不等的黄疸，但可持续至成年和终生。CNS和Gilbert综合征在肝组织病理学检查方面多无明显的特异性，主要是肝细胞浆内可见棕褐色色素颗粒沉积，通常无纤维组织增生及界面炎改变；鉴别诊断主要参考IBIL升高的水平及UGT1A1基因突变的检测。

Dubin-Johnson综合征（DJS）也是一种常染色隐性遗传性疾病，突变位点在肝细胞10q24染色体的ATP结合盒亚家族C成员（ABCC2），这使得肝细胞膜微胆管面上的多药耐药蛋白2（MRP2）表达缺陷，不能有效地将DBIL转运至胆管系统，使得血液DBIL明显升高。DJS的另一个典型生化特征改变是血红素合成过程中的副产物比例发生了逆转，尿液中的粪卟啉Ⅰ水平高于粪卟啉Ⅲ水平；而在健康人群，粪卟啉Ⅲ和粪卟啉l的比例约为3.5:1。

Rotor综合征亦是一种常染色隐性遗传性疾病，可引起混合性高胆红素血症，血液中DBIL和IBLI均升高，但以DBIL升高为主。其分子遗传学发病基础是位于12号染色体的SLCO1B1和SLCO1B3基因发生纯合子突变，使得肝细胞的有机阴离子转运多肽1B1和1B3（OATP1B1和OATP1B3）表达缺陷，导致胆红素葡萄糖醛酸、胆汁酸、类固醇、甲状腺激素，以及药物、毒素及其轭合物等不能有效地被肝细胞清除，从而出现黄疸和深色尿，多在出生后或儿童期出现症状。

上述4类遗传性胆红素代谢障碍性肝病中，CNS特别是CNS-Ⅰ型，预后不良，需要根据具体情况采用蓝光照射和肝移植等综合治疗。CNS-Ⅱ和Gilbert综合征采用苯巴比妥诱导肝药酶治疗可在一定程度上缓解胆红素水平，但多数情况下没有必要使用这种治疗。DJS和Rotor综合征多属于良性过程，多数情况下无需特殊治疗。但当胆红素水平明显升高且合并其他疾病时，会给相关疾病的诊治决策带来困扰。此外，胆红素水平明显升高也会给患者带来不同程度的心理负担乃至社会求职、婚嫁等方面的困难。临床医师对这些疾病的发病机制、临床过程和结局需要有全面准确的了解，以便引导患者正确看待此类疾病，做好心理疏导，缓解精神压力。

四、联系方式

o 投稿邮箱：yichuandaixie2020@163.com（用于征集典型病例、PPT或委员会动态信息）

o 联系电话：010-63291007

o 联系地址：北京市丰台区右安门外西头条8号佑安医院D楼（南入口）405房间