遗传代谢性肝病协作网
Collaboration Network of Genetic/Metabolic Liver Diseases
胆红素不明原因升高为哪般？--Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征
来源:北京佑安医院
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作者:梁晨 郑素军
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发布时间: 2019-07-03
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梁晨 郑素军
最近老张心里有点烦，宝贝儿子现在14岁了，前段体检发现血清胆红素高-总胆红素60.5μmol/L,其中间接胆红素就达到了45μmol/L! 好在其他指标都正常。问医生，医生也说太清楚，只是怀疑遗传性高胆红素血症。尽管孩子没有什么不适，但想到既往媒体报道的部分肝炎患者在升学和就业所面临的社会歧视，老张就不寒而栗！
最后，孩子来到了省城医院，经过一系列检查抽血、并做了肝穿和基因检测，最后诊断为Gilbert综合征（GS）。当得知孩子所患并不是肝炎等传染性疾病，且也不影响孩子健康和寿命时，老张悬着的心才逐渐放松下来。
那么什么是Gilbert综合征呢？该病为什么会引起胆红素升高哪？带着这个疑问，我们一起来学习一下与间接胆红素升高有关的两种疾病，Gilbert综合征（Gilbert syndrome , GS）、Crigler-Najjar综合征（Crigler-Najjar syndrome , CNS），下面将之分别简称为GS及CNS。
首先我们先来熟悉一下关于胆红素的知识。胆红素是红细胞中的血红素分解代谢的产物，分为易溶于脂质的间接胆红素和易溶于水的直接胆红素两种。肝脏是代谢胆红素的主要器官。在肝脏胆红素代谢的过程中有一个催化间接胆红素变成直接胆红素的酶叫做尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1（UDP-glucuronosyl transferase1A1,UGT1A1），以后我们就直接称呼它的小名-UGT1A1。UGT1A1能一直这么有条不紊的工作是因为有UGT1A1基因的监督。当UGT1A1基因出现问题时，UGT1A1就可能会怠工，导致总的胆红素升高，而且是以间接胆红素升高为主。根据血清中总胆红素水平高低，又分为Gilbert综合征（GS）、Crigler-Najjar综合征（CNS）。因为患者其他的肝功能和肝穿刺活检检查均正常，所以将胆红素水平的变化作为其诊断的依据。
那么这两个疾病有哪些临床表现，该怎样诊断和治疗哪？Gilbert综合征发病率较高（3%-12%），发病年龄多见于18-30岁，男性多于女性，多有家族史。总胆红素量小于6mg/dL，一般没有明显的症状，可能在紧张、劳累、饮酒、感染的时候会出现黄疸或者黄疸加重。一部分患者在黄疸加重时可有乏力、消化不良、腹痛等症状。黄疸在服用苯巴比妥时可降低，但多不需要特殊治疗。
根据胆红素水平又将CNS分成了两型，CNS-I型和CNS-II型。CNS-I型罕见，总胆红素量很高，30-50mg/dL，新生儿出生后迅速出现黄疸，2周内常出现痉挛、惊厥等胆红素脑病的表现。CNS-II型少见，但较I型多见，总胆红素量6-30mg/dL，患者出生后不久出现黄疸，但也可能在幼年或者成年期发病，病情比I型轻。
CNS-I型临床表现为重度黄疸，严重者可危及生命。GS、CNS-II型往往除了慢性反复发作的黄疸外，没有其他明显的症状。患者实验室检查以间接胆红素升高为主，而转氨酶等其他的肝功能检查、肝脏活检病理基本正常。当上述患者排除因红细胞破坏过多而引起的黄疸，即可临床诊断GS、CNS。近年随着基因检测技术的逐步开展，通过对UGT1A1基因测序发现GS、CNS相关突变，也有助于疾病的诊断。
GS多不需要特殊治疗。CNS-I型苯巴比妥治疗无效，所以出生一周内就需应用血浆置换或者光照治疗来降低胆红素水平，防止脑组织损伤和胆红素脑病的出现，但是最终还是需要肝移植来治疗。CNS-II型可用苯巴比妥或者光照疗法治疗。
考虑到GS、CNS是遗传性疾病，所以对于患者的家人也要进行筛查（血清学检查、基因检测）。一方面，尤其是GS，由于该病多不需要治疗，对之早期诊断有助于患者避免因黄疸而四处就医，进行不必要的过度检查和治疗。另一方面，GS、CNS-II型的及时确诊也有利于患者生活和疾病管理。这是因为一些药物，例如苯甲酸雌二醇、乙炔基雌二醇、甲苯磺丁脲、利福霉素SV、扑热息痛、非甾体类消炎药,他汀类药物HIV蛋白酶抑制剂等，也通过UGT1A1代谢，GS、CNS-II型由于UGT1A1酶活性下降，从而可能影响到这些药物的代谢，如需应用可咨询肝病专科医师。尤其当患者使用抗肿瘤药物伊立替康(CPT-11)，需警惕有可能引起难治性腹泻、严重嗜中性粒细胞减少症，故应避免使用。
GS、CNS-II型患者在平时也要注意休息，适当锻炼、放松心情，避免剧烈情绪波动、过度饥饿及饮酒，这对缓解病情、减少黄疸复发或波动十分重要。
梁晨，首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心在读硕士研究生，主要从事遗传代谢性肝病相关研究。
郑素军，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心副主任，北京市科技新星，北京市高层次卫生人才，中华医学会遗传代谢性肝病协作组委员、秘书，北京医学会肝病青年委员会委员，北京医学会肝病学分会人工肝与肝衰竭学组委员，中国研究型医院学会肝病专委会肝纤维化学组委员，《World Journal of Gastroenterology》、《临床肝胆 病杂志》，《胃肠病学与肝病学杂志》等编委。
最后，孩子来到了省城医院，经过一系列检查抽血、并做了肝穿和基因检测，最后诊断为Gilbert综合征（GS）。当得知孩子所患并不是肝炎等传染性疾病，且也不影响孩子健康和寿命时，老张悬着的心才逐渐放松下来。
那么什么是Gilbert综合征呢？该病为什么会引起胆红素升高哪？带着这个疑问，我们一起来学习一下与间接胆红素升高有关的两种疾病，Gilbert综合征（Gilbert syndrome , GS）、Crigler-Najjar综合征（Crigler-Najjar syndrome , CNS），下面将之分别简称为GS及CNS。
首先我们先来熟悉一下关于胆红素的知识。胆红素是红细胞中的血红素分解代谢的产物，分为易溶于脂质的间接胆红素和易溶于水的直接胆红素两种。肝脏是代谢胆红素的主要器官。在肝脏胆红素代谢的过程中有一个催化间接胆红素变成直接胆红素的酶叫做尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1（UDP-glucuronosyl transferase1A1,UGT1A1），以后我们就直接称呼它的小名-UGT1A1。UGT1A1能一直这么有条不紊的工作是因为有UGT1A1基因的监督。当UGT1A1基因出现问题时，UGT1A1就可能会怠工，导致总的胆红素升高，而且是以间接胆红素升高为主。根据血清中总胆红素水平高低，又分为Gilbert综合征（GS）、Crigler-Najjar综合征（CNS）。因为患者其他的肝功能和肝穿刺活检检查均正常，所以将胆红素水平的变化作为其诊断的依据。
那么这两个疾病有哪些临床表现，该怎样诊断和治疗哪？Gilbert综合征发病率较高（3%-12%），发病年龄多见于18-30岁，男性多于女性，多有家族史。总胆红素量小于6mg/dL，一般没有明显的症状，可能在紧张、劳累、饮酒、感染的时候会出现黄疸或者黄疸加重。一部分患者在黄疸加重时可有乏力、消化不良、腹痛等症状。黄疸在服用苯巴比妥时可降低，但多不需要特殊治疗。
根据胆红素水平又将CNS分成了两型，CNS-I型和CNS-II型。CNS-I型罕见，总胆红素量很高，30-50mg/dL，新生儿出生后迅速出现黄疸，2周内常出现痉挛、惊厥等胆红素脑病的表现。CNS-II型少见，但较I型多见，总胆红素量6-30mg/dL，患者出生后不久出现黄疸，但也可能在幼年或者成年期发病，病情比I型轻。
CNS-I型临床表现为重度黄疸，严重者可危及生命。GS、CNS-II型往往除了慢性反复发作的黄疸外，没有其他明显的症状。患者实验室检查以间接胆红素升高为主，而转氨酶等其他的肝功能检查、肝脏活检病理基本正常。当上述患者排除因红细胞破坏过多而引起的黄疸，即可临床诊断GS、CNS。近年随着基因检测技术的逐步开展，通过对UGT1A1基因测序发现GS、CNS相关突变，也有助于疾病的诊断。
GS多不需要特殊治疗。CNS-I型苯巴比妥治疗无效，所以出生一周内就需应用血浆置换或者光照治疗来降低胆红素水平，防止脑组织损伤和胆红素脑病的出现，但是最终还是需要肝移植来治疗。CNS-II型可用苯巴比妥或者光照疗法治疗。
考虑到GS、CNS是遗传性疾病，所以对于患者的家人也要进行筛查（血清学检查、基因检测）。一方面，尤其是GS，由于该病多不需要治疗，对之早期诊断有助于患者避免因黄疸而四处就医，进行不必要的过度检查和治疗。另一方面，GS、CNS-II型的及时确诊也有利于患者生活和疾病管理。这是因为一些药物，例如苯甲酸雌二醇、乙炔基雌二醇、甲苯磺丁脲、利福霉素SV、扑热息痛、非甾体类消炎药,他汀类药物HIV蛋白酶抑制剂等，也通过UGT1A1代谢，GS、CNS-II型由于UGT1A1酶活性下降，从而可能影响到这些药物的代谢，如需应用可咨询肝病专科医师。尤其当患者使用抗肿瘤药物伊立替康(CPT-11)，需警惕有可能引起难治性腹泻、严重嗜中性粒细胞减少症，故应避免使用。
GS、CNS-II型患者在平时也要注意休息，适当锻炼、放松心情，避免剧烈情绪波动、过度饥饿及饮酒，这对缓解病情、减少黄疸复发或波动十分重要。
梁晨，首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心在读硕士研究生，主要从事遗传代谢性肝病相关研究。
郑素军，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心副主任，北京市科技新星，北京市高层次卫生人才，中华医学会遗传代谢性肝病协作组委员、秘书，北京医学会肝病青年委员会委员，北京医学会肝病学分会人工肝与肝衰竭学组委员，中国研究型医院学会肝病专委会肝纤维化学组委员，《World Journal of Gastroenterology》、《临床肝胆 病杂志》，《胃肠病学与肝病学杂志》等编委。